2019年阿爾茨海默氏病研究報告:目前療法、藥物開發及未來展望

在65歲以上的老年人中,目前有十分之一的人患有阿爾茨海默氏病(數據來自FDA)。您可能知道患有這種疾病的癥狀,在全球范圍內,有五千萬人患有有癥狀明顯的阿爾茨海默氏癥,其最常見的形式為癡呆。它通常會影響65歲以上的人群,但在估計受影響的570萬美國人中,早發性老性癡呆癥的癥狀可能始于65歲之前,其比例為大約4%。

到2050年,預計將有近1400萬美國人患有這種疾病。阿爾茨海默氏癥是6個主要的致死病因,在美國,阿爾茨海默氏病也成為了了一項頗受關注的健康問題。不幸的是,目前還沒有治愈的方法,但是當前的藥物和治療策略可能會改善癥狀,延長患者的生存質量。每年的11月是阿爾茨海默氏癥宣傳月,我們評估了當前的療法、相關新藥的開發以及未來的前景。

概述

阿爾茨海默氏病是一種變性腦疾病,通常開始于中年或老年。腦細胞的退化(稱為神經元)會導致進行性記憶喪失,思維受損,迷失方向,情緒和性格改變等癥狀。

風險因素:阿爾茨海默氏病最大的風險因素是高齡,其次為患有阿爾茨海默氏病家族史和有關基因攜帶的載脂蛋白Eε4(APOE4)的突變,再有就是飲食和運動環境和生活方式因素也有助于疾病的發展。

65歲以后,每5年患阿爾茨海默氏癥的風險就會增加一倍,年齡在85歲或以上的人中有近三分之一的人會患上這種疾病。人們認為擁有APOE4基因變異的人患晚期阿爾茨海默氏癥的風險會增加,但這也不是一定的,繼承該基因變異并不意味著肯定會患上阿爾茨海默氏癥,而且某些阿爾茨海默氏癥的患者則沒有APOE4基因變體。

原因:阿爾茨海默氏病的發展是許多危險因素之間復雜相互作用的結果,所有這些因素都可能導致神經元受損和死亡。錯誤折疊的蛋白質(例如tau蛋白和β-淀粉樣蛋白)的堆積會在阿爾茨海默氏癥的大腦中形成標記,這種標記可以成為為纏結和斑塊的標志性蛋白質基團。盡管這些蛋白質團塊通過阻斷神經細胞的通訊和功能而導致神經元死亡,但蛋白質團塊形成與神經元死亡之間的確切關系仍不清楚。

阿爾茨海默氏癥的四個階段:根據癡呆癥狀的嚴重程度,阿爾茨海默氏癥可以分為四個階段:臨床前期,輕度(早期),中度(中期)和重度(晚期)。臨床前階段包括腦部所有不可見的病變,例如斑塊積聚,發生在癥狀出現之前的幾年。輕度的阿爾茨海默氏癥患者盡管開始忘記熟悉的單詞或地理位置,但仍可以獨立生活。隨著癡呆發展為中度,患者變得更加健忘,在執行日常任務時遇到更大的困難,并且經歷性格和行為改變。在此階段,他們可能仍然記得重大的生活事件。中度疾病階段是最長的,通常要持續多年。最后,嚴重的阿爾茨海默氏癥患者無法再對周圍環境做出反應,隨著疾病的發展,無法進行對話并無法控制自己的運動或排便。

預期壽命:診斷越早,預期壽命就越長。60歲到70歲初被診斷的人可以活7到10年,而90歲之后被診斷出的平均壽命只有3年。阿爾茨海默氏癥患者在確診后平均壽命為四到八年,但在有時診斷后的患者可以存活長達20年。由于多種因素都會影響預期壽命,因此很難將阿爾茨海默氏癥與預期壽命聯系起來,尤其是隨著年齡增長。

治療費用:阿爾茨海默氏癥的治療費用與患病率一樣高:阿爾茨海默氏癥藥物每月費用從177美元到400美元不等,加起來每年處方藥的估計費用為3000美元。到2018年底,美國人估計要花費2770億美元,其中包括1860億美元的藥物費用和護理費用。到2050年,這一費用預計將超過1.1萬億美元,增長四倍以上。通過更早,更準確地診斷,可以節省多達7.9萬億美元的醫療費用。

診斷策略:盡管沒有針對阿爾茨海默氏病的特定檢測方法,但是醫生會使用各種檢查,例如,影像學檢查和實驗室檢測來診斷該疾病。

身體和神經科檢查可以測試反射,協調和記憶。腦部成像可以用于排除可能引起阿爾茨海默氏癥狀的其他身體異常,例如腫瘤,中風或其他創傷。現在,成像不僅可以用于身體檢測,還可以用于檢測阿爾茨海默氏病患者大腦中發生的特定變化。結構成像技術(例如磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT))用于排除其他身體傷害并評估與阿爾茨海默氏癥有關的腦萎縮。功能成像(例如功能MRI(fMRI)和正電子發射斷層掃描(PET))可以通過跟蹤細胞的糖和氧氣使用來測量腦細胞的功能。

稱為放射性示蹤劑的特定放射性分子可用于通過PET成像檢測β-淀粉樣蛋白斑塊。自2012年以來,美國食品藥品監督管理局(FDA)已批準了三種放射性示蹤劑:Amyvid(18 F-氟倍他莫爾),Vizamyl(18 F-氟他莫爾)和Neuraceq(18 F-弗洛倍他本)。

基因測試可以揭示是否具有突變,例如APOE4基因變異,這可能會增加他們患阿爾茨海默氏癥的風險。但是,由于準確性低,通常不建議用于阿爾茨海默氏病的診斷,因為許多因素會導致疾病發展。早發性阿爾茨海默氏病是一個例外:可以篩查具有阿爾茨海默氏病家族史的某些基因突變,例如淀粉樣蛋白前體蛋白(APP),衰老素-1(PS-1)和衰老素-2(PS-2) 。

開發更好的診斷測試可以促進早期診斷,并可能獲得更好的結果。未來的測試包括更敏感的智力測驗和檢測血液或脊髓液中與疾病相關的關鍵蛋白質,這些蛋白質被稱為生物標志物。

 

目前的療法:

盡管無法治愈阿爾茨海默氏病,但少數藥物已被FDA批準,并顯示出可一定程度減緩癥狀的發展。它們可分為兩類:膽堿酯酶抑制劑,可增加大腦中神經遞質乙酰膽堿的數量,增加更多的細胞間通信;NMDA受體拮抗劑,它們也會改變腦細胞的交流方式。

膽堿酯酶抑制劑包括衛材的安理申(多奈哌齊)和諾華的Exelon(卡巴拉汀),都被批準用于阿爾茨海默氏癥的各個階段,以及西安楊森制藥的Razdyne(加蘭他敏),被批準用于輕度至中度阿爾茨海默氏癥。Allergan有兩種基于NMDA受體拮抗劑的藥物,即Namenda(美金剛)和組合藥物Namzaric(多奈哌齊和美金剛),均已批準用于中度至重度阿爾茨海默氏病。在治療時也可以使用抗抑郁藥和抗焦慮藥,以幫助控制行為癥狀。  

不幸的是,盡管這些藥物在某些患者中可以暫時阻止病情的發展,但它們可能會引起潛在的嚴重副作用,并且與安慰劑相比并沒有壓倒性的療效效果。顯然我們需要更有效的藥物。

 

藥品研發:

目前正在通過臨床試驗探索各種靶向療法,包括針對tau蛋白的藥物,該蛋白在阿爾茨海默氏癥的大腦中形成獨特的纏結;β-淀粉樣蛋白,在阿爾茨海默氏癥的大腦中形成斑塊;β-分泌酶(BACE),一種將淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)切割為β-淀粉樣蛋白的酶;5-HT2A5-羥色胺受體通過介導神經遞質(例如乙酰膽堿和谷氨酸)參與認知和記憶功能。

阿爾茨海默氏癥的藥物開發市場包括許多大型企業,其中包括禮來公司(Eli Lilly)正在研發的有六種藥物(第一階段兩種,第二階段兩種,第三階段兩種);Biogen有五種藥物(第一階段兩種,第二階段兩種,第三階段兩種);羅氏(Roche)與Genentech,AC Immune和MorphoSys合作開發了三種藥物(第二階段兩種,第三階段一種);Eisai與Biogen合作,在第三階段開發了一種藥物;衛材僅在第二階段研發了一種藥物(數據截至2019年9月13日)。

截至2019年9月13日,已有超過670份活躍、正在招募、尚未招募的臨床試驗用于臨床試驗 .gov上列出的阿爾茨海默氏病。根據2019年7月發表的一篇論文,阿爾茨海默氏癥有132種藥物正在研發中:42種3期臨床試驗中的28種藥物,83種2期臨床試驗中的74種藥物,31種1期臨床試驗中的30種藥物。

 

下面對正在開發的某些阿爾茨海默氏癥藥物的分析做簡要討論,涉及每種藥物的作用以及在臨床試驗中的階段。該信息是截至2019年9月13日的最新信息。斜體文字均表示試驗失敗或終止。

 

1期試驗

 

Biogen正在研究針對β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的多種抗體藥物,包括一項在48位健康和阿爾茨海默氏病患者中研究抗tau抗體BIIB076的1期試驗;一項2期試驗(TANGO),在528名早期阿爾茨海默氏癥患者中檢查了抗tau蛋白抗體BIIB092(gosuranemab);與Eisai合作進行的一項2期臨床試驗,研究了800名早期阿爾茨海默氏癥患者的抗β淀粉樣蛋白抗體BAN2401;以及一項針對1566名阿爾茨海默氏癥早期患者的BAN2401研究的3期試驗(Clarity AD)。

不幸的是,在2019年3月,Biogen及其合作伙伴Eisai決定終止所有涉及另一種抗β-淀粉樣蛋白抗體aducanumab(以前稱為BIIB037)的研究,包括兩項兩項3期試驗(ENGAGE和EMERGE),每個試驗都在1605名早期階段的阿爾茨海默氏病患者,一項針對500名因阿爾茨海默氏癥而患有輕度認知障礙(MCI)或輕度癡呆的阿爾茨海默氏癥患者的2期試驗(EVOLVE)和1期試驗(PRIME))用于197名輕度(前驅性)或輕度阿爾茨海默氏病患者。停止研究是因為它們不符合減緩認知和功能障礙的臨床終點,而不是出于藥物安全性考慮。

 

禮來制藥在阿爾茨海默氏癥的1期臨床試驗中采用兩種化學實體,即“ TauMorphomer”和“ O-GlcNAcase抑制劑”。

 

Proclara Biosciences將人類免疫球蛋白的一部分蛋白質與獨特的蛋白質技術(稱為通用淀粉樣蛋白相互作用基序(GAIM))結合起來,創建了針對β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的融合蛋白藥物NPT088。他們的1a期安全性試驗表明,靜脈注射NPT088在40名健康患者中安全并且耐受良好。預計他們的1b期阿爾茨海默氏病患者給藥試驗數據將于2019年發布。

 

CognitionTherapeutics的候選藥物CT1812是一種小分子藥,可破壞β-淀粉樣蛋白與腦細胞上稱為sigma-2的受體的結合,這被認為可以防止這種蛋白的毒性。正在進行的6項臨床試驗研究CT1812,包括一項招募1期臨床試驗的18位輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者,一項招募1/2期臨床試驗的21位輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者以及一項招募2期臨床試驗的120位輕度阿爾茨海默氏癥中度老年癡呆癥的患者。CT1812具有良好的耐受性,并在80例健康患者中很好地穿透了大腦,19位輕度至中度阿爾茨海默氏病患者,具有輕度至中度副作用。盡管接受治療的阿爾茨海默氏癥患者腦脊液中的阿爾茨海默氏癥相關蛋白(例如神經顆粒蛋白和突觸結合蛋白-1,突觸損傷的標志物)水平較低,但與安慰劑組相比,他們在服用28天后并未表現出明顯不同的認知功能治療。

 

Samus Therapeutics正在開發一種稱為I-PU-AD的正電子發射分子,該分子可抑制某種稱為表蛋白酮復合物的蛋白質復合物,該蛋白質復合物可減少大腦中的tau蛋白,恢復長期記憶并在臨床前動物模型中提高存活率。I-PU-AD還被用作PET顯像劑來研究阿爾茨海默氏病患者大腦中的表甲酮復合物。他們已經在5名阿爾茨海默氏癥和某些癌癥患者中完成了早期1期試驗,以評估該分子的代謝。另一項1期研究目前正在招募24名健康志愿者,以評估該藥物的安全性和耐受性。

 

Janssen Research&Development正在研究一種稱為MNI-1020的放射性PET成像劑與阿爾茨海默氏病患者的tau蛋白結合的能力。一項早期的1期試驗研究了在15名阿爾茨海默氏病和健康年齡匹配的患者中單次注射顯像劑的安全性和大腦吸收功效。該研究還比較了疑似阿爾茨海默氏病患者中tau(使用MNI-1020)和β-淀粉樣蛋白(使用Amyvid(florbetapir))的位置。Longeveron從健康的成年捐獻者那里收集干細胞,以創建自己的Longeveron干細胞庫(LMSCs),這種材料已被證明可以減少炎癥并促進細胞再生。他們的1期臨床試驗目前正在招募30名阿爾茨海默氏癥患者,以評估LMSC的安全性和有效性。

 

Athira Pharma的小分子藥物NDX-1017旨在恢復大腦中失去的或建立新的連接。他們目前正在招募1期臨床試驗,以分兩部分評估藥物的安全性,其中的一部分涉及多達56名健康年輕人和老年參與者,另外一部分涉及44名健康,為輕度認知障礙或輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者。

 

Cortexyme,Inc.正在開發COR388,這是一種一流的細菌蛋白酶抑制劑,其靶向為牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis),該細菌存在于阿爾茨海默氏病患者的大腦和腦脊液中,并被認為是導致這種疾病的原因。兩項已完成的1期臨床試驗表明,COR388在58位健康患者和9位阿爾茨海默氏病患者中安全且耐受良好。一個2/3期試驗目前正在招收573輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者,以評估藥物的療效,安全性和耐受性。

 

Allergan正在開發一種名為AGN-242071的小分子藥物,該藥物選擇性靶向腦中的某些受體,稱為毒蕈堿受體,該藥物可以治療阿爾茨海默氏癥的認知缺陷和行為癥狀。

不幸的是,Allergan決定在2018年11月招募患者撤回他們的1期試驗,以評估該藥物的安全性和耐受性。

 

Corium International為批準的藥物開發了一種新穎的給藥方法,即每周一次的皮膚貼劑(Corplex?Donepezil透皮系統),可提供持續劑量的多奈哌齊。在多個1期試驗中檢查了該貼劑的安全性和藥物特性,這些試驗顯示出很高的皮膚耐受性,并且每周貼劑與目前處方的每日多奈哌齊藥丸劑量相當。

 

康耐視采取了另一種方法,開發了一種名為藍寶石II的眼部測試,可以通過檢測眼睛中的β-淀粉樣蛋白沉積來更早地發現并診斷阿爾茨海默氏癥。結合β-淀粉樣蛋白的熒光藥物(Aftobetin-HCl)作為軟膏劑施用于眼睛,并用藍寶石II激光設備檢測到二者的結合。他們的1期研究確定了15名參與者的最佳熒光藥物劑量,目前正在招募10名正常人和20名輕度認知障礙(MCI)或輕度阿爾茨海默氏癥患者進行劑量測試。如果劑量最佳,則將招募30多名MCI和30多名輕度阿爾茨海默氏病患者,總共105名參與者。

 

1/2期試驗

Ionis Pharmaceuticals正在與 Biogen合作,研究其反式寡核苷酸藥物IONIS-MAPT Rx(也稱為BIIB080),該藥可能會降低tau蛋白的產生及其在腦細胞中的蓄積,已在44位輕度阿爾茨海默氏癥患者中進行了1/2期試驗。

 

QR Pharma,Inc.的小分子藥物Posiphen可以抑制APP,tau蛋白和α-突觸核蛋白(與帕金森氏病有關)的蛋白質合成。他們目前正在招募24名阿爾茨海默氏癥患者進行 1/2期劑量研究(DISCOVER)。

 

Ausio Pharmaceuticals在對15名阿爾茨海默氏癥患者成功進行1期試驗(SEAD)之后,AusioPharmaceuticals將其雌激素受體激活藥物S-雌馬酚(也稱為AUS-131)納入了1/2期試驗(SEAD2),目前正在招募40名阿爾茨海默氏癥患者測試藥物的耐受性以及它是否影響認知能力。激活線粒體上的雌激素受體被認為可促進線粒體功能,這可以恢復在阿爾茨海默氏病患者中看到的線粒體活性降低。較少的線粒體活性被認為有助于大腦中β-淀粉樣蛋白的積累。

  

Nature Cell Co.正在進行一項積極的1/2期研究,研究一種源自脂肪細胞的間充質干細胞(MSC)療法,涉及21位輕度至中度阿爾茨海默氏病患者。

 

2期試驗

禮來公司正在進行兩項有關抗體藥物的2期臨床試驗:一項正在進行的試驗(TRAILBLAZER-ALZ)在266例早期癥狀早期評估了人源化抗β-淀粉狀蛋白抗體,即Donanemab(LY3002813或N3pG-AβMAb)的耐受性和功效;而另一個目前正在招募試用評估人源化抗tau抗體的安全性和有效性,稱為zagotenemab(LY3303560),在285名早期阿爾茨海默氏癥患者。

羅氏(Roche)AC Immune合作,正在研究crenezumab(RG7412),這是一種抗β-淀粉樣蛋白抗體藥物,與禮來的olanezumab相似,可與β-淀粉樣蛋白結合。在一項活躍的2期臨床試驗中對Crenezumab進行了研究,該試驗涉及252個無癥狀成年人,這些成年人具有阿爾茨海默氏癥的家族病史,具有特定的基因突變(常染色體顯性PSEN1 E280A)。2019年8月在阿爾茨海默氏病協會國際會議上介紹了242名患者的基線數據。另一項尚未招募的2期臨床試驗正在研究中,通過PET成像對150例參加第二階段臨床試驗的患者(NCT01998841)進行crenezumab對縱向tau負擔的影響。

Crenezumab正在進行三項3期試驗研究:CREAD 1評估該藥物在813名輕度阿爾茨海默氏病患者中的安全性和有效性;CREAD 2研究了該藥物在750例輕度阿爾茨海默氏病患者中的安全性和有效性;以及一項開放標簽擴展試驗(CREAD OLE),用于研究149名阿爾茨海默氏病患者的長期藥物治療。不幸的是,由于中期分析顯示crenezumab不太可能達到改善認知的主要終點,因此羅氏于2019年1月終止了所有CREAD試驗。

 

Genentech(羅氏公司子公司)正在與AC Immune合作開發抗tau抗體藥物RO7105705(也稱為RG6100和MTAU9937A),該藥物可識別tau纏結并旨在阻止其在細胞之間擴散。一項涉及457名患病前至輕度阿爾茨海默氏病患者的積極的2期試驗正在研究該藥物的安全性和對認知功能的影響。

 

AbbVie針對tau蛋白的人源化抗體藥物ABBV-8E12正在一項涉及400名早期阿爾茨海默氏病患者的積極的2期試驗中,對其安全性和有效性進行評估。目前,一項擴展研究以研究該藥物的長期安全性和耐受性正在邀請第二階段研究(NCT02880956)的患者入組。

 

Neurotrope Bioscience正在開發bryostatin-1,這是一種激活蛋白激酶C(PKCε)小分子,該蛋白對學習和記憶至關重要。該藥物刺激突觸修復和生長,激活β-淀粉樣蛋白降解酶并防止tau纏結形成和神經元的死亡。一項評估bryostatin-1在147位中度至重度阿爾茨海默氏病患者中的安全性和有效性的2期試驗顯示了積極的結果:較低的劑量(20μg)可改善認知和自我護理能力。這促使第二項2期試驗研究了以低劑量在108位中度至重度阿爾茨海默氏病患者中使用該藥物的安全性和有效性。

不幸的是,Neurotrope宣布第二項2期試驗并未顯示出記憶上的統計學顯著改善,表明它沒有達到從基線到第13周的嚴重受損電池(SIB)測試總分變化的主要終點。

 

EIP Pharma正在開發一種名為neflamapimod(VX-745)的小分子,該小分子可抑制一種在神經元中發現的,被稱為p38MAPKα的酶,該酶與炎癥和β-淀粉樣蛋白毒性有關。Neflamapimod以前在類風濕性關節炎患者中表現出臨床活性,然后才獲得EIP Pharma的許可。他們目前正在對161名輕度阿爾茨海默氏癥患者進行2b期療效研究(REVERSE-SD)。一項3期研究計劃于2020年第三季度開始。另一項2期試驗正在招募40名阿爾茨海默氏癥患者,以研究對腦部炎癥的影響。

 

Actinogen Medical正在研究一種名為xanamem的藥物,該藥物會抑制大腦中產生皮質醇的酶,最終阻止局部產生的皮質醇,稱為“應激激素”。血液中的皮質醇水平會隨著年齡的增長而上升,尤其是在患者中患有某些疾病,例如老年癡呆癥。長期高水平的皮質醇可能對大腦神經元有毒,因此防止大腦中皮質醇的產生可能有助于減緩認知能力下降和β-淀粉樣斑塊的形成。在兩項1期試驗中評估了Xanamem的安全性和劑量,一項2期試驗(XanADu)評估了該藥在186名早期阿爾茨海默氏病患者中的安全性和有效性。

 

勃林格殷格翰公司的藥物BI 425809是一種甘氨酸轉運抑制劑,旨在調節大腦中導致認知障礙的信號。一項2期試驗正在研究611名阿爾茨海默氏癥患者中多劑量藥物認知的安全性和效果。

 

Neurocentria正在開發一種名為MMFS的膳食補充劑,其中包含一種稱為L-蘇氨酸鎂鹽(L-TAMS)的分子,該分子可增加大腦中記憶和執行功能所需的部分(例如前額皮層和海馬體)的突觸密度。先前的兩項研究表明,輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者的認知有所改善,這促使正在進行的2期臨床試驗招募了12名輕度阿爾茨海默氏癥患者,以研究該藥物的安全性和對認知的影響。

 

Alkahest正在研究靜脈給藥的血漿衍生產品GRF6019,該產品是從人血漿(血液的一種成分)中分離出來的,已被證明可以“增強神經發生并改善動物的學習和記憶力”。不需要匹配供體和患者的血型,因為已去除了供體特異性抗體(稱為免疫球蛋白)。一項階2期試驗在40名輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者中研究GRF6019的安全性和可行性。另一項2期試驗目前正在招募20名重度阿爾茨海默氏癥患者,以研究該藥物的安全性,耐受性和認知。

 

Suven Life Sciences的藥物SUVN-502針對抑制特定的5-羥色胺受體(稱為5-HT6),認為可改善認知和記憶力。SUVN-502與多奈哌齊和美金剛合用可增加神經遞質(如乙酰膽堿)的濃度。一項2期試驗正在測試這種三聯療法對563名中度阿爾茨海默氏癥患者認知的影響。

 

Neurim Pharmaceuticals正在開發一種不同的方法,即開發一種名為piromelatine的藥物,該藥物與大腦中的褪黑激素和5-羥色胺受體結合并激活它們,從而促進睡眠并因此具有神經保護作用。在患有失眠癥的成人的2期臨床試驗中,證明該藥是安全的,可促進更深,更多的深度睡眠。考慮到睡眠與阿爾茨海默氏癥之間的聯系,Neurim決定在一項有效的劑量范圍的2期試驗中研究piromelatine對500例輕度阿爾茨海默氏癥患者認知的影響。

 

EisaiPurdue Pharma合作,一項涉及62名輕度至中度阿爾茨海默氏病患者的2期試驗中研究其Orexin受體拮抗劑藥物lemborexant,研究食欲素受體參與睡眠的調節。Lemborexant結合到orexin受體上,阻止orexin結合,這降低清醒度并促進自然衰減和保持睡眠。對于晝夜節律趨于失調的阿爾茨海默氏病患者,尤其是在適當的時間入睡是很麻煩的。

 

2/3期試驗

諾華合作與Amgen公司Banner阿爾茨海默氏研究所聯合研制的umibacestat(CNP520),可以抑制BACE1,涉及β-淀粉樣蛋白產生的酶。在對124位健康的老年患者進行了成功的2期臨床試驗安全性研究后,進行了2/3期2項臨床試驗:一項(S1期)用于測試CNP520對抗性免疫療法藥物(CAD106,一種針對β片段的疫苗)的療效)在481名有兩個APOE4基因拷貝的無癥狀老年患者中測試;還有一個(S2期)測試該藥物對1145名至少有一個APOE4等位基因和腦β-淀粉樣蛋白水平升高的無癥狀老年患者的認知和潛在阿爾茨海默氏病的影響。

不幸的是,由于中期數據分析期間認知功能的惡化,兩項2/3期試驗均于2019年7月終止。由于umibacestat旨在延緩癥狀的發作,因此該研究的參與者將中止研究治療,并與醫生討論進一步的治療選擇。

 

TauRx治療的藥物TRx0237(也稱為LMTX)是其第二代τ蛋白聚集抑制劑,其目的是研究現有的tau纏結和防止新纏結的形成。先前的兩項3期臨床試驗研究了800例輕度和891例輕度至中度阿爾茨海默氏病患者的高劑量(150-250mg /天)和低劑量對照(8 mg /天)的安全性和有效性。令人驚訝的是,他們發現低劑量與高劑量一樣有效,促使當前的一項2/3期試驗(LUCIDITY)招募了375名早期阿爾茨海默氏病低劑量(8和16mg /天)研究。

 

Axsome Therapeutics正在尋求一種與阿爾茨海默氏癥相關的躁動療法,并已將其藥物AXS-05(結合了右美沙芬和安非他酮)授予快速通道。右美沙芬(稱為DM,通常被稱為非處方止咳藥)以高劑量抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素轉運蛋白以及NMDA受體。安非他酮可提高右美沙芬的生物利用度,并抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取。一項2/3期試驗(ADVANCE)目前正在招募435名阿爾茨海默氏癥患者的研究AXS-05的安全性及其對照藥物的效果。

 

3期試驗

禮來公司擁有一種名為solanezumab(LY2062430)的3期抗β-淀粉樣蛋白抗體藥物,該藥物與可溶性β-淀粉樣蛋白單體結合。涉及該藥物的試驗的主要終點是減慢記憶力衰退和認知能力下降。該藥物與11項試驗相關,包括一項正在進行的3期試驗,涉及1150名尚未出現癥狀的成年人,其大腦中有淀粉樣斑塊積聚的證據;目前正在進行一項2/3期大型協作試驗(DIAN- TU)在已知患有阿爾茨海默氏病致突變的490名無癥狀成人中比較了solanezumab和gantenerumab。這項合作包括禮來,Roche,Avid Radiopharmaceuticals,Janssen,老年癡呆癥協會,美國國家老齡研究所(NIA),加速藥物合作組織(AMP)和華盛頓大學醫學院。

之前完成了兩項3期試驗(EXPEDITION和EXPEDITION 2),每個試驗涉及1040名阿爾茨海默氏癥患者。盡管治療組與安慰劑組之間的認知無差異,但輕度阿爾茨海默氏病患者的認知下降較安慰劑組慢,因此需要進一步研究。

不幸的是,由于缺乏主要終點指標,包括減緩認知功能下降,隨后的三項3期試驗(EXPEDITION 3,EXPEDITIONEXT和EXPEDITION PRO)被終止,“缺乏足夠的證據表明solanezumab可能證明對前驅性阿爾茨海默氏病患者具有有意義的益處。”

 

羅氏(Roche)目前正在研究Gantenerumab,這是一種抗β-淀粉樣蛋白抗體藥物,可結合并中和β-淀粉樣蛋白斑塊。Gantenerumab在先前的臨床試驗失敗后被重新參與試驗,參與了四項3期試驗:兩項正在研究該藥物對799名無癥狀和389名輕度阿爾茨海默氏癥患者認知功能的影響的積極試驗;和2個目前正在招募臨床試驗研究藥物對760名早期阿爾茨海默氏癥患者的認知效果。

Eisai與Biogen合作,正在進行兩項3期試驗(MISSION AD1和MISSION AD2)中研究其小分子BACE1抑制劑elenbecestat(也稱為E2609),目前每個試驗均招募950名阿爾茨海默氏癥早期患者。認為抑制BACE1會干擾β-淀粉樣蛋白的產生。

不幸的是,兩家公司宣布將于2019年9月13日停止其MISSION AD1和AD2 3期試驗。該決定是根據一項安全審查的結果做出的,該結果表明elenbecestat的安全性有待商榷。

 

AZTherapies,Inc目前正在研究組合藥物ALZT-OP1,該組合藥物由吸入藥cromolyn和口服藥布洛芬組成,兩者均具有抗炎作用。人們認為,腦部炎癥會觸發神經元死亡,從而導致進行性腦損傷。一項研究還顯示了Cromolyn可以阻止β-淀粉樣蛋白聚集。目前正在進行一項3期試驗(COGNITE),該藥物對620名早期阿爾茨海默氏癥患者有認知功能下降的影響。

 

ACADIA Pharmaceuticals的藥物pimaavanserin(以前稱為ACP 103)是一種“選擇性5-羥色胺逆激動劑”(SSIA),這意味著它既與5-羥色胺受體亞型5-HT2A結合,又能阻斷5-羥色胺信號傳導。在專門針對阿爾茨海默氏癥患者的幾項2期試驗之后,目前有3項針對更廣泛的癡呆癥患者的3期招募試驗:一項有效性研究,旨在檢查pimaavanserin預防356名癡呆癥患者與癡呆癥相關的精神病癥狀復發的能力,一項安全性研究在300名神經退行性疾病患者中進行了一項開放標簽擴展研究檢查了該藥物在300名神經退行性疾病患者中的長期安全性,這些患者先前參加了ACADIA的另一項pimavanserin臨床試驗。

 

Intra-CellularTherapies正在開發lumateperone(ITI-007),該分子同時影響5-羥色胺,多巴胺和谷氨酸信號傳導,在多種精神疾病中起重要作用。在1b / 2期研究之后,他們招募了177名癡呆癥患者,其中包括阿爾茨海默氏癥患者,進行了3期試驗,研究了該藥物減少躁動的安全性和有效性。

但是,由于中期數據分析表明Lumateperone缺乏療效,因此3期試驗提前終止。

 

AVANIRPharmaceuticals的藥物AVP-786結合了兩種已獲批準的藥物:氘代右美沙芬(d6-DM),其生物利用度比常規DM更好,且副作用較小;奎尼丁的“超低劑量”可減慢d6-的代謝通過抑制分解d6-DM的酶(CYP 2D6)來形成DM。AVP-786是Nuedexta的第二代版本(以前為AVP-923),目前已被批準用于治療PBA。目前,有四種招募或活動期試驗研究AVP-786的安全性和有效性。

 

OtsukaPharmaceutical Co.Lundbeck正在合作開發brexpiprazole(商品名Rexulti),用于治療阿爾茨海默氏癥患者的躁動和行為癥狀。Rexulti結合并激活特定的多巴胺受體(D2),目前已被FDA批準用于治療精神分裂癥,并作為重度抑郁癥的附加療法。兩項總共703名阿爾茨海默氏癥患者以固定劑量或靈活劑量服用brexpiprazole的3期臨床試驗均顯示,與安慰劑相比,躁動性降低。他們目前正在招募三項3期試驗:一項在美國評估225名阿爾茨海默氏癥癡呆相關性躁動患者的安全性,療效和耐受性;在日本,有一項研究對157名阿爾茨海默氏癥癡呆相關性躁動患者進行了長期治療;以及一項針對250名阿爾茨海默氏癥癡呆相關性躁動患者的為期12周的擴展研究,這些患者先前已參加了其他有關大霉素治療的臨床試驗。他們還正在日本招募407名阿爾茨海默氏癥癡呆相關性躁動患者進行2/3期研究。

 

默沙東公司正在研究他們的FDA批準的藥物的suvorexant(以前稱為MK-4305,Belsomra)治療失眠的阿爾茨海默氏癥患者。該小分子藥物目前被批準用于失眠患者,其作用是抑制覺醒信號系統中的食欲素受體。他們的3期試驗研究了suvorexant在285名阿爾茨海默氏病患者和失眠患者中改善睡眠的安全性和有效性,該研究于2018年10月結束,但尚未公布結果。

 

臨床前研究

一些公司正在臨床前實驗室環境中研究藥物,希望收集有希望的數據以將其藥物用于臨床試驗。

ServierTREVENTIS Corporatio在2018年1月合作啟動了一項大型藥物發現計劃,以針對tau蛋白和β-淀粉樣蛋白的藥物。一種名為TRV 101的分子,可以在多種阿爾茨海默氏癥小鼠模型中顯著降低tau蛋白和β-淀粉樣蛋白的毒性積累。

 

Pro MisNeurosciences也正在開發一種與β-淀粉樣蛋白斑塊特異性結合的分子。與另一種針對β-淀粉樣斑塊的人類抗體。與Biogen的aducanumab相比,他們的抗體藥物PMN310在阿爾茨海默氏癥大腦樣本中顯示出與斑塊的更多結合。截至2019年9月,PMN310處于IND支持開發中。

 

RegenacyPharmaceuticals的藥物稱為RCY-1305,是一種可抑制稱為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的酶的分子,該酶可調節大腦中的基因表達。組蛋白乙酰化增加導致基因表達異常,這是基因的“關閉”開關,與阿爾茨海默氏癥有關。通過阻斷HDAC減少乙酰化可能有助于逆轉認知障礙。實際上,RCY-1305在家族性阿爾茨海默氏癥的兩個小鼠模型中顯示出改善的認知功能。

 

總結

盡管藥物的發現和批準之路并不容易,但事實證明為阿爾茨海默氏癥有效藥物的研發道路非常困難。

“針對阿爾茨海默氏病提出有效療法是最大問題之一,我們真的不知道大多數這種疾病患者的致病機制的關鍵要素是什么。”該病的神經科醫生David Geldmacher說。更好地了解疾病期間出了什么問題以及其與癥狀和疾病進展的關系將是開發有效治療方法的關鍵。幸運的是,制藥公司可能不會放棄對有效的阿爾茨海默氏病治療的追求。由于阿爾茨海默氏病的大量未滿足的醫療需求,此類療法的全球市場巨大。此外,通過在阿爾茨海默氏病的范圍內制定更明確的入組標準,對阿爾茨海默氏癥的的治療,并可能帶來更好的臨床試驗結果。

文章來源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352873719300290

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陳小瑩 藥時空

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