30年來,人類如何改變了艾滋病治療?

▎藥明康德/報道

昨日,一條關于基因編輯嬰兒,“預防”艾滋病的新聞引爆了整個生物醫藥行業。正如許多科學家所指出的那樣,這是一項有違倫理,不合規范,存在巨大安全隱患的研究。

事實上,人類在抗擊艾滋病的征程中,早已取得了飛速發展——不到40年前,人類還不知道艾滋病的存在。但如今,我們不但已經找到了疾病的根源,還能為患者提供有效治療。功的抗逆轉錄病毒療法,更能讓HIV感染者的預期壽命達到和普通人群相似的水平。充滿風險的基因編輯嬰兒,實無必要。

首次遭遇:前所未聞的致命疾病

抗生素和疫苗的誕生讓樂觀的人們相信,傳染病肆虐的時代已經過去了。誠然,人們有樂觀的理由:一度致命的結核病和小兒麻痹癥,都在現代醫學下敗給了人類。還有什么疾病值得我們擔心呢?然而在1981年6月5日,危機悄然而至。美國疾病預防與控制中心(CDC)的一則報告,宣告了一種前所未聞的致命疾病的到來。

▲1981年6月5日,艾滋病首見報端(圖片來源:美國CDC官網)

報告指出,5名年輕的同性戀男性感染了卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)。客觀講,這種肺炎雖不常見,卻也不是什么神秘的疾病。但先前的病例表明,這種感染通常只出現在具有嚴重免疫缺陷的患者中。這正是令人困惑的地方——報告中提到的這5名男性,之前看來非常健康。他們是怎么感染上這種肺炎的呢?

誰也沒有想到,這份報告在全美迅速造成了影響。短短幾天內,美國各地的醫生向CDC遞交了大量的類似病例報告——同樣是同性戀男性,同樣是奇怪的感染。基于這些結果,CDC總結認為,這是一種“通過性接觸”獲得的疾病,會造成“細胞免疫功能障礙”。

▲目前,全球的艾滋病患者總數接近4000萬(圖片來源:Avert)

1982年9月24日,CDC首次使用AIDS(acquired immunodeficiency syndrome)來稱呼這一疾病。在中文里,它被稱為艾滋病,全名是獲得性免疫缺陷綜合征。但命名無助于疾病的診療。隨著新發病例的迅速增加,美國國立衛生研究院(NIH)的醫院床位很快就被填滿了。盡管醫護人員們做了最大的努力,大多數的患者最終依舊會死于這種疾病。

這符合CDC當時對艾滋病的定義——這是一種可預見能導致細胞免疫缺陷的人類疾病,沒有任何已知能減輕這種疾病的案例。

初步猜想:逆轉錄病毒

限于早期的病例,醫學界和公眾一度認為,這種流行病僅限于同性戀男性。但很快,人們就發現了例外。1982年12月10日,美國CDC報告一名接受輸血的嬰兒患有艾滋病。接下來的一周,科學家們報告了22例在嬰兒中出現的不明原因免疫缺陷和機會性感染。不到一個月,一名男性患者的女性伴侶也感染上了艾滋病。

很快,人們對于艾滋病有了全新的認知——相當多的證據表明,這是一種經血液或性活動傳播的疾病,可能由病毒所引起。

這個大膽的假設,得益于科學家們對逆轉錄病毒積累的知識。先前,美國國家癌癥研究所(NCI)的羅伯特·加洛(Robert C. Gallo)教授團隊發現了人類T細胞白血病病毒1型和2型(HTLV-1和HTLV-2),并證明前者能引起異常的T細胞白血病。此外,他的團隊還分離出了T細胞生長因子(現在稱為白細胞介素-2),T淋巴細胞培養方法也得到了快速發展。這都為后人尋找艾滋病病毒奠定了重要的科學基礎。

基于有關艾滋病的多項發現,加洛教授率先提出 “逆轉錄病毒可能是艾滋病的病因”。

 

▲埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授因發現HIV是艾滋病的根源,獲得了1986年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克基金會)

順著這一思路,世界各地的研究者紛紛開始在艾滋病患者中尋找類似HTLV的病毒。在大西洋彼岸,法國巴斯德研究所的呂克·蒙塔尼耶(Luc Montagnier)教授也是諸多研究者之一。

奇跡的1983:吹散艾滋病的迷霧

蒙塔尼耶教授之前是研究癌癥與逆轉錄病毒之間聯系的專家,早就具備了相關的技術和科研設備。1983年1月,他和弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西(Fran?oise Barré-Sinoussi)等人獲得了一名艾滋病早期患者的淋巴結活檢樣本。短短兩周后,在細胞培養基的上清液里,他們發現了逆轉錄酶的活性,這表明細胞中的確存在逆轉錄病毒。

當時,人類已知的逆轉錄病毒只有HTLV-1和HTLV-2,它們均能被HTLV抗體所識別。當蒙塔尼耶教授團隊使用HTLV抗體來進行測試時,卻沒有得到任何免疫沉淀的結果。換句話說,研究人員發現的病毒,并非已知的HTLV-1和HTLV-2,而是一種全新的逆轉錄病毒!

俗話說眼見為實。很快,研究人員們的結果又得到了電子顯微鏡圖像的驗證。在電子顯微鏡下,這類全新的病毒和HTLV截然不同。我們距離真相,又近了一步。

▲電子顯微鏡下,HTLV與HIV看起來截然不同(圖片來源:Content Providers: CDC [Public domain], via Wikimedia Commons)

隨后,越來越多的證據浮出水面。科學家們發現在受感染的細胞中,逆轉錄病毒會“破墻而出”。與癌癥中的逆轉錄病毒不同,這種病毒不會引起免疫細胞的異常增殖,而是會導致T淋巴細胞的死亡。這解釋了為何艾滋病患者的免疫系統會受到極大影響。

在美國,加洛教授也做出了類似的發現。綜合這些發現,科學家們終于得以確認,這種全新的病毒,正是艾滋病的元兇。而這種病毒也被命名為HIV,即人類免疫缺陷病毒。隨后,哈佛大學公共衛生學院的邁隆·埃塞克斯(Myron Essex)教授找到了HIV里的關鍵蛋白GP-120,它有望用于后續疫苗的開發。

▲蒙塔尼耶教授與弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西由于發現HIV病毒,共享了一半2008年諾貝爾生理學或醫學獎(圖片來源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Mon. 26 Nov 2018. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/summary)

在公眾絕望的時刻,是科學家們吹散了疾病的迷霧,找到了背后的根源。這對于艾滋病的預防、篩查、以及診斷治療,都是不可磨滅的貢獻。為了表彰他們的發現,埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授三位科學家獲得了1986年的拉斯克臨床醫學研究獎。2008年,蒙塔尼耶教授與弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西也由于發現HIV病毒,榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。

第一款抗艾滋病藥物:老藥的意外收獲

從艾滋病首次被發現,到美國FDA批準的第一款治療藥物,并沒有讓人們等上太久的時間。1987年3月19日,首個抗艾滋病藥物齊多夫定(zidovudine,也稱AZT)獲批上市,距離CDC的報告只有6年的時間。有趣的是,人類抗擊HIV的第一個武器,卻是一種“回爐重造”的老藥。

▲齊多夫定的分子結構式(圖片來源:Fvasconcellos [Public domain], from Wikimedia Commons)

時間還要回到1964年。當年,作為抗癌藥物發展計劃的一部分,一種叫做齊多夫定的藥物來到了世界上。從機理上看,這種藥物有望插入癌細胞的DNA,破壞其復制和增殖的能力。但動物試驗的結果卻不樂觀——研究人員們發現,它沒有顯示出任何抗癌效果,相關的開發計劃也就此擱置。

時間來到20年后。當時,諸多醫藥公司已經知道了艾滋病的病因,開始大規模篩選針對HIV感染的藥物。其中,一家名為Burroughs Wellcome的醫藥公司走在了前頭。這家以抗病毒藥物而聞名的公司發現了一種叫做Compound S的化合物。在生長有HIV感染細胞的培養皿中,這種化合物能阻止病毒的活動。而這款神秘的化合物,正是齊多夫定。從機理上看,這是一種核苷逆轉錄酶抑制劑。

藥物監管機構馬上意識到了這一發現的重要性。但要向數百萬感染者提供治療,我們不但需要確保這一化合物是安全的,還需要確認它確實可以阻止HIV病毒。于是在1986年,人體試驗正式啟動。

▲這也是首款治療艾滋病的有效藥物(圖片來源:NIH)

在安全性的測試中,盡管患者出現了惡心、嘔吐、以及頭痛等副作用,但總體而言,人們認為這款藥物相對較為安全。這也將臨床試驗推進到了檢驗有效性的階段。

令人激動的時刻很快就到來了。在有近300名艾滋病患者參與的臨床試驗中,研究人員隨機設置了兩個組別,一組患者接受齊多夫定的治療,另一組則接受安慰劑。短短16周后,藥物就已經開始發揮作用——對照組中,已經有19名患者因為嚴重的病情而死亡,這一數字在治療組中是1!

出于人道考慮,研究人員們當即宣布停止對照試驗,好讓對照組的患者也能用上這款創新藥物。顯然,我們不能因為分組的隨機性,就剝奪他們獲得拯救生命的治療機會。

這些突破性的結果,讓美國FDA對這款藥物進行了快速審評。按當時的速度,一款新藥從完成試驗到獲批上市,往往要經歷8到10年的時間。

而這款新藥的獲批,只用了20個月。

這是美國FDA對于突破性藥物的認可。直至今日,不少治療艾滋病的藥物中,依然包含了齊多夫定。

劃時代的治療策略:雞尾酒療法

在人們為艾滋病而惶恐焦慮的年代,齊多夫定的出現猶如黑暗隧道盡頭的一線光亮。然而幾年后,人們很快發現,僅靠單一的藥物并不能解決HIV感染的問題。癥狀一度得到控制的患者,血液里的病毒水平很快就重新上升。而且病毒還會發生突變,以抵抗藥物作用。

前面我們提到,齊多夫定是一類核苷逆轉錄酶抑制劑。雖然在接下來的幾年里,陸續又有不少新的核苷逆轉錄酶抑制劑獲批上市,但在艾滋病療法誕生的前十年里,疾病的治療效果并不理想,困難重重。艾滋病的確診,依舊等同于死刑判決。

▲何大一教授團隊在人類抗擊艾滋病的歷史上,留下了一座豐碑(圖片來源:Photographer from Rockefeller University.  Copyright retained by subject David Ho. [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) or CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons)

時間來到了上世紀90年代中期。在洛克菲勒大學艾滋病研究所,何大一教授及其團隊閃亮登場。他們做出的研究發現,即將徹底改變艾滋病治療的格局。

在洛克菲勒大學醫院里,無數病例揭示了HIV病毒在人體中的運作機制。毫不意外,這種病毒會以驚人的速度在患者體內連續快速復制。據估計,受感染的患者體內每天會產生100億個病毒體!不幸的是,HIV病毒的復制還很草率。在快速復制之下,突變不斷出現。因此在單個感染者體內,往往存在很多不同突變版本的病毒。

這一發現大大拓展了人們對HIV感染的理解,人們也終于意識到,在快速的病毒突變下,單藥治療很難做到面面俱到。

隨著首個蛋白酶抑制劑Invirase在1995年末獲美國FDA批準上市,何大一教授團隊提出了一種全新的策略,也就是后來俗稱的雞尾酒療法。他們發現,如果一次向患者提供3-4種不同的藥物,就有望超越HIV病毒的變異速度,束縛住病毒的手腳。

這一設想很快得到了證實。1996年,何大一教授團隊發現,接受雞尾酒療法的患者,體內的HIV病毒水平迅速降低到無法檢測到水平。這一成果引來了轟動!第二年,雞尾酒療法成為了治療艾滋病的標準療法。當年,艾滋病相關死亡率下降了47%,接近一半!在抗擊艾滋的艱巨戰役中,雞尾酒療法為數千萬人帶來了希望。

1996年,何大一教授被《時代》雜志被評為“年度人物”。這份榮譽實至名歸!

更多,更好,更安全:新一代的抗艾療法

進入21世紀之后,新型抗艾藥物不斷涌現。隨著多種核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、以及蛋白酶抑制劑獲批上市,以及雞尾酒療法的廣泛應用,艾滋病已經不再等同于“死刑判決”,而是成為了一種可控的慢性疾病。

但復雜的藥物組合方案也給患者帶來了不小的負擔——為了起到最佳的治療效果,患者往往需要在一天內多次服用多種藥物,藥物的服用時間要求各不相同,非常繁瑣。而如果沒有按時服藥,不僅影響治療效果,體內的病毒還容易發生耐藥。此外,多種藥物之間可能還有相互作用,產生未知的后果。基于這些事實,人們開始意識到簡化藥物方案,提高患者依從性,以及改善安全耐受性的重要性。

▲隨著新型診療方法的不斷問世,2030年,每年新發艾滋病患者的數量有望控制在20萬之內(圖片來源:世界衛生組織)

2001年,首款核苷酸類似物Viread獲批,每日僅需隨餐服用一次。2006年,第一款3合1片劑Atripla上市,成分包含兩種不同類型、三種廣泛使用的抗逆轉錄病毒藥物。其每日一片的服藥頻率大大改善了用藥的便利程度。2007年,首款整合酶抑制劑Isentress獲批上市。它能抑制HIV將自身的遺傳信息插入人類的基因組,是世界衛生組織基本藥物標準清單中的一員。同年,FDA通過優先審評,批準CCR5受體拮抗劑Selzentry上市的。這款藥物在當時擁有相當長期的試驗數據,在很長一段時間內都被視為是最安全的艾滋病藥物之一。

中國在與艾滋病的戰役中,也貢獻了屬于自己的力量。今年3月,由中裕新藥創制、藥明生物協助生產的創新生物藥Trogarzo(ibalizumab-uiyk)獲美國FDA批準上市,用于治療現有多種療法均無法起效的成人艾滋病病毒(HIV)感染者。得一提的是,Trogarzo是首例在中國生產、經美國FDA批準進入美國市場的無菌生物制品。作為FDA批準用于治療艾滋病的首個單抗產品,這款新藥是十多年來首個具有全新機制的獲批抗艾療法。在臨床試驗中,這款創新藥物沒有展現出任何藥物相互作用,與其他的抗逆轉錄病毒藥物也沒有交叉耐藥性。

今年6月,中國創新生物醫藥企業前沿生物自主研發的國家一類新藥艾可寧?(注射用艾博韋泰)也獲得國家藥品監督管理局批準上市。這是一款長效HIV-1融合抑制劑,有望“與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用,治療經抗病毒藥物治療仍有病毒復制的HIV-1感染者”。

后記

過去的30多年里,人類在抗擊艾滋病的道路上做出了諸多突破性的成就,也讓曾經的致命疾病,變成了長期可控的慢性病。未來,隨著生物技術的不斷發展,以及對艾滋病致病機理的進一步探明,或許“治愈”艾滋病的歷史節點,就在不遠的前方。

我們向在這條道路上揮灑智慧與汗水,踏踏實實為艾滋病的預防和治療做出卓越貢獻的科學家們致以崇高敬意。始終將患者生命與安全放在首位的你們,才是這場抗艾戰役里的真正英雄!

本文題圖:Photo Credit: C. GoldsmithContent Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus [Public domain], via Wikimedia Commons

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