《科學》:P53蛋白真是邪了門了!哈佛科學家發現,錯義突變的P53本身沒有促癌活性,但能干擾正常P53的抑癌活性,促進腫瘤的發展

作為腫瘤界最大的明星基因,p53的抑癌能力可謂無人不知,無人不曉。最耳熟能詳的便是其在超過50%的腫瘤中都發生了突變。

其實,這個大明星的作用并非大家想象的那么簡單。

最初被鑒定出來時,p53便被人們當做一個促癌基因。后來人們才慢慢發現,p53具有強大的抑癌作用[1]。

但是,事實的真相遠非如此,不時有傳言:一些錯義突變會使P53蛋白會化身惡魔,推動癌癥發展[2],絕非僅僅是失去功能

如果這個傳言是真的,這意味著藥物研發的思路也要調整,開發針對P53突變蛋白的抑制劑或許才是正確的選擇。

p53基因的作用[1]

最近,哈佛大學的研究團隊,終于解開了p53基因身上各種錯義突變的含義。他們在急性髓性白血病(AML)細胞中發現,原來,這些錯義突變真的僅僅是讓P53蛋白失去了功能,進而影響其他正常功能的P53蛋白,發揮了顯性負效應的作用。這會推動AML以及骨髓增生異常綜合征(MDS)的發展

并且,研究人員還通過基因編輯技術,對p53基因上可能出現的7860種錯義突變,逐一進行了研究,揭示了它們真正的作用,可以指導后續的探索。相關研究發表在頂級學術期刊《科學》上,論文的通訊作者是Benjamin L. Ebert教授,第一作者是Steffen Boettcher博士[2]。

Ebert教授(圖片來自哈佛大學)

科學家曾發現,帶有p53突變的AML或MDS患者的預后極差,常常能抵抗化療,并且在接受造血干細胞移植后有很高的復發風險[4-6]。

有人懷疑,可能這些突變讓P53蛋白從抑癌蛋白變成了促癌蛋白,不過,一直沒有證實。

為了搞清楚這些突變的作用。研究人員先是挑出了p53基因上最常見的6個錯義突變,在AML細胞中進行了研究。

他們將這些錯義突變和完全缺失突變以及功能正常p53基因進行了對比,發現錯義突變竟然與完全缺失突變一樣,都能抵抗化療藥物道諾霉素誘導的細胞凋亡,抵御細胞毒性因子,并且無法啟動細胞周期阻滯。(完全缺失突變一般是那些能夠使轉錄提前終止的突變,使得蛋白完全失去功能)

p53突變增強癌細胞的生存能力

這就很奇怪了,到底是怎么回事呢?為什么這么多錯義突變都會造成功能完全缺失呢?

p53基因編碼一個轉錄因子,控制多種基因的表達。轉錄因子發揮作用時,首先需要綁定到基因上,也就是它的DNA結合區域,然后再激活基因轉錄。

很多錯義突變都在這個結合區域。他們懷疑,這些錯義突變可能會破壞DNA結合區域。

研究人員仔細研究了這些突變基因編碼的P53蛋白與DNA的結合情況,確實發現很多突變蛋白的DNA結合能力被破壞了。

緊接著,他們又檢測了這些突變蛋白的轉錄激活能力,發現這些P53突變蛋白的轉錄催化活性也消失了。

作為一個轉錄因子,沒有了轉錄催化能力,其功能自然也就喪失了,怪不得和完全缺失突變一樣!

以往被忽視的錯義突變,竟然有如此嚴重的后果,這是讓人始料未及的。

p53基因結構(圖片來自bioscience.org)

隨后,研究人員又在多個AML臨床隊列中,檢測了p53基因上錯義突變的分布情況。發現這些AML患者的p53基因上,大量的突變都集中在編碼DNA結合結構域的序列上。并且,錯義突變與完全缺失突變的侵襲性和預后相似

既然這幾個錯義突變的后果很嚴重,那很可能有更多的錯義突變也是如此。為了搞清楚更多錯義突變的含義,研究人員祭出了一項法寶——CRISPR系統。

科學家們曾用這個技術詮釋過大量乳腺癌風險突變的含義,現在它又來幫我們破解更廣泛的p53突變的作用了。

研究人員用CRISPR系統在對造血干細胞的p53基因進行“飽和編輯”,制造了大量突變,然后轉到小鼠中。

實驗過程

檢測發現,很多帶有p53錯義突變的造血干細胞的增殖能力明顯增強,比正常細胞有優勢,而這些錯義突變往往造成了P53蛋白的功能缺失。

此外,研究人員還發現,雜合體p53突變細胞的增殖能力也明顯增強,也就是說,有部分P53蛋白的功能正常,也無濟于事。

原來,P53蛋白要發揮作用需要先形成四聚體。若失去功能的P53蛋白和其他功能正常的P53蛋白組成四聚體,那么這個四聚體也會沒有正常功能

也就是說,因突變而失去功能的P53蛋白,會連累那些功能正常的P53蛋白,使它們也失去功能,這種作用被稱為顯性負效應。

DNE,顯性負效應[7]

這種顯性負效應可以推動癌前病變細胞進化,對癌細胞的形成有重要作用。

由于p53突變的普遍性,這種顯性負效應可能不只存在于AML中,因此,這個研究的發現可能有更廣泛的意義,后面需要更深入的探索。

而這個研究可能還有更現實的作用,既然具有顯性負效應的p53錯義突變會影響造血干細胞的增殖,那么理清背后的分子機制,對于尋找新的治療AML或MDS的方法具有重要意義。

編輯神叨叨

p53:人家只是失去功能了,才不是壞蛋,嚶嚶嚶…….

頭圖來自geneticliteracyproject.org

 

參考資料:

[1] Joerger A C, Fersht A R. The p53 pathway: origins, inactivation in cancer, and emerging therapeutic approaches[J]. Annual review of biochemistry, 2016, 85: 375-404.

[2] Baugh E H, Ke H, Levine A J, et al. Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers[J]. Cell Death & Differentiation, 2018, 25(1): 154-160.

[3] Steffen Boettcher et al. A dominant-negative effect drives selection of TP53 missense mutations in myeloid malignancies. Science, 2019, 365, 599–604. DOI:10.1126/science.aax3649.

[4] Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(26): 2496-2506.

[5] Rücker F G, Schlenk R F, Bullinger L, et al. TP53 alterations in acute myeloid leukemia with complex karyotype correlate with specific copy number alterations, monosomal karyotype, and dismal outcome[J]. Blood, 2012, 119(9): 2114-2121.

[6] Lindsley R C, Saber W, Mar B G, et al. Prognostic mutations in myelodysplastic syndrome after stem-cell transplantation[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(6): 536-547.

[7] https://science.sciencemag.org/content/365/6453/539

摘自:奇點糕 奇點網

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