《細胞》子刊:二甲雙胍+輕斷食,讓癌細胞死亡!科學家發現二甲雙胍聯合低糖,可以顯著抑制腫瘤生長丨科學大發現

眼瞅著氣溫一天天升上去,又到了“今天不減肥,明天徒傷悲”的季節。熱量限制、間歇性禁食,不僅可以減肥,還可以調節體內代謝,幫助細胞“排毒”延長小鼠壽命……好處數不勝數。

至于二甲雙胍,就更不用贅述了,奇點糕歌頌二甲雙胍的文章連起來可繞地球一圈(霧)

這兩者強強聯合,又會發生什么呢?

歐洲腫瘤研究所的學者們發現,二甲雙胍和禁食可以協同作用,抑制小鼠腫瘤的生長。通過進一步研究發現,二甲雙胍和禁食通過 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長。研究發表在Cancer Cell上[1]。

 

其實,熱量限制的抗癌作用,也不是什么新鮮事了。能量供應不足的情況下,機體新陳代謝等都會降低,腫瘤發生也隨之降低了,還可以增加化療的效果[2,3]。但是,科學家們很快就發現,一直餓著也不是個事,在臨床應用過程中,因為熱量限制,癌癥患者體重減輕,出現疲勞、惡心、傷口愈合遲緩、免疫功能受損等癥狀[4],這讓情況又重新變得復雜起來。(所以!不要覺得自己餓肚子就能餓死腫瘤了!沒有那么簡單!!!)

一直餓著不行,間歇性挨餓可以嗎?根據之前的研究結果,嚴格限制進食的間歇性禁食,可以保護患者免受化療的毒副作用,且不會因為過度熱量限制而導致體重減輕[5]。間歇性禁食,可能是優化抗癌效果的一位忠臣良將。

 

 二甲雙胍也是抗癌道路上新添的一員猛將。它具有良好的安全性,科學家們正在探索它作為癌癥輔助治療和與其他治療聯合使用的潛力。

在這一次的研究中,研究人員將間歇性禁食和二甲雙胍相結合,驗證了它們聯合使用對腫瘤的治療潛力,并探討了其中的機制。

參與實驗的小鼠接種了人結腸癌細胞,分為五組,其中2組可以隨意進食,另外3組以24小時為周期間歇性禁食。正常喂養和禁食小鼠分別接受二甲雙胍治療或安慰劑治療。

不知道該說什么,就夸小朋友長得可愛吧

 

禁食周期中,小鼠血糖大幅度下降,體重也有所減輕(12g,問題不大)。二甲雙胍雖然有著降血糖的作用,但是它針對高血糖有的放矢[6],也不用擔心二甲雙胍會讓禁食小鼠的血糖再來一個“大幅度下降”

當然,最引人注目的,還是禁食/二甲雙胍組的小鼠的腫瘤生長被強烈抑制禁食結束、恢復正常喂養之后,低血糖小鼠的血糖水平、體重恢復正常,似乎不用再擔心熱量限制的負面影響了

 

禁食/二甲雙胍組的小鼠(紅色)腫瘤體積(左)和腫瘤重量(右)顯著低于其他組

 

禁食所造成的影響可不僅限于低血糖,生長因子和營養物質的水平也會隨著禁食而減少。為了找出二甲雙胍的“黃金搭檔”,研究人員分別將人結腸癌細胞和海拉細胞置于低糖、低氨基酸的環境下,用二甲雙胍或安慰劑處理細胞,發現腫瘤細胞只有在低糖環境下才會對二甲雙胍敏感,證明抗癌作用需要低糖環境配以二甲雙胍,缺一不可

為了確定介導低糖環境下二甲雙胍抑制腫瘤生長的信號通路,研究人員篩選了一系列激酶抑制劑。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)在調節蛋白質合成、細胞增殖、分化、運動和凋亡中發揮著重要作用[7]。在低糖/二甲雙胍治療下,這種激酶在細胞中過度活化,促進細胞凋亡。而將其抑制,低糖/二甲雙胍就不能像往常一樣抑制腫瘤生長。

 

加入GSK3β抑制劑(紅框部分),腫瘤細胞凋亡明顯減少

 

既然說到了糖原合成酶激酶3β,那就不能不看一看MCL-1。MCL-1是幫助腫瘤細胞逃過凋亡的幫兇一枚,按照以往的經驗,糖原合成酶激酶3β被激活之后,MCL-1水平應該降低[8],失去保護的腫瘤細胞就會束手就擒。

經過分析,腫瘤細胞在經過低糖/二甲雙胍治療之后,MCL-1水平顯著降低,說明GSK3β-MCL-1這條通路的正確性。

此外,與糖原合成酶激酶3β有關的還有蛋白磷酸酶2A(PP2A)。蛋白磷酸酶2A是哺乳動物細胞中主要的絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶,可以調控糖原合成酶激酶3β的活性,抑制腫瘤生長[9]。

研究人員使腫瘤細胞的PP2A沉默,發現低糖/二甲雙胍的治療不能像往常一樣增強糖原合成酶激酶3β活化、降低MCL-1水平,而腫瘤細胞也沒有向往常一樣被抑制生長。這說明,PP2A也是低糖/二甲雙胍抑制腫瘤細胞生長的關鍵調控因子。

低糖/二甲雙胍通過 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長

 

PP2A-GSK3β-MCL-1通路的發現可能提供了新的腫瘤治療靶點。要知道,PP2A的抑制靶點可是在許多類型的腫瘤細胞中都有特異性表達[10]。

作者表示,在禁食狀態下使用二甲雙胍治療,雖然小鼠表現出的體重下降是十分微小,但是鑒于熱量控制是有“前科”的,而且小鼠和人類的脂肪量和體重具有差異,低糖/二甲雙胍聯合治療在癌癥患者身上的安全性還需要進一步試驗證明

編輯神叨叨
奇點糕再提醒一遍!請不要試圖自己在家“餓著+吃藥”就能弄死癌細胞!生病了還是要看醫生啊看醫生!!!

 

參考文獻:[1] Mohamed E, Marco C, Amir H, et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis[J]. Cancer Cell, 2019.DOI:10.1016/j.ccell.2019.03.007

[2] Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy.[J]. Science Translational Medicine, 2012, 4(124).DOI:10.1126/scitranslmed.3003293

[3] Longo V D, Mattson M P. Fasting: Molecular Mechanisms and Clinical Applications[J]. Cell Metabolism, 2014, 19(2): 181-192.DOI:10.1016/j.cmet.2013.12.008

[4] Lee C, Longo V D. Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients[J]. Oncogene, 2011, 30(30): 3305-3316.DOI:10.1038/onc.2011.91

[5] Raffaghello L, Lee C, Safdie F, et al. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(24): 8215-8220.DOI:10.1073/pnas.0708100105

[6] Bonanni B, Puntoni M, Cazzaniga M, et al. Dual Effect of Metformin on Breast Cancer Proliferation in a Randomized Presurgical Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(21): 2593-2600.DOI:10.1200/JCO.2011.39.3769

[7] Cohen P, Frame S. The renaissance of GSK3[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2001, 2(10): 769-776.DOI:10.1038/35096075

[8] Maurer U, Charvet C, Wagman A S, et al. Glycogen Synthase Kinase-3 Regulates Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization and Apoptosis by Destabilization of MCL-1[J]. Molecular Cell, 2006, 21(6): 749-760.DOI:10.1016/j.molcel.2006.02.009

[9] Bennecib M, Gong C, Grundkeiqbal I, et al. Role of protein phosphatase-2A and -1 in the regulation of GSK-3, cdk5 and cdc2 and the phosphorylation of tau in rat forebrain[J]. FEBS Letters, 2000, 485(1): 87-93.DOI:10.1016/S0014-5793(00)02203-1

[10] Janssens V, Goris J, Van Hoof C, et al. PP2A: the expected tumor suppressor.[J]. Current Opinion in Genetics & Development, 2005, 15(1): 34-41.DOI:10.1016/j.gde.2004.12.004

摘自:奇點糕 奇點網

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