Cell Stem Cell 惠利健組合作揭示損傷再生中肝細胞可塑性的分子基礎

北京時間7月3日深夜,國際知名學術期刊Cell Stem Cell 在線發表了中科院分子細胞科學卓越創新中心(生化與細胞所)惠利健組與中科院上海營養與健康所李亦學組的合作研究成果:“A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling”。該研究發現染色體重塑調控蛋白Arid1a介導肝細胞重編程基因在正常的肝細胞中預打開,使肝細胞具有響應損傷誘導的YAP信號而轉錄激活重編程基因的潛能,揭示了肝細胞去分化可塑性的分子基礎。

肝臟是體內最重要的器官之一,由于其代謝解毒功能,經常受到各種外來物質的損傷,導致肝臟的再生能力嚴重下降。因此,研究肝臟損傷再生及其分子調控機制具有重要意義。近年來科學家利用譜系示蹤技術發現,門靜脈肝臟損傷后主要通過肝細胞重編程的方式實現肝細胞的再生。肝細胞重編程是指肝細胞在受到門靜脈肝臟損傷時,去分化成類肝前體細胞,貢獻到肝臟損傷再生。然而對于體內肝細胞發生重編程的分子基礎,尤其是表觀遺傳調控機制,科學家們尚不清楚。

 

惠利健研究組長期從事肝臟分子病理以及肝細胞重編程相關研究,近年來的代表性研究成果包括:將非肝細胞直接轉分化為功能肝細胞(Nature, 2011; Cell Stem Cell, 2014),并以此構建新型生物人工肝裝置,救治肝衰竭大動物(Cell Research, 2016);利用肝細胞去分化特性,體外初步實現了人類肝細胞增殖,并證明其體內移植能力(Cell Stem Cell, 2018);合作參與第二軍醫大學附屬長征醫院謝渭芬組研究,明確膽管細胞是肝細胞再生的重要細胞來源(Cell Stem Cell, 2018)。在機制方面,通過對轉分化的研究,提出了細胞屬性轉變過程中的染色體重塑“檢查點”理論 (Cell Research, 2017)。

 

該研究中,科研人員發現負責染色體重塑調控的蛋白Arid1a,特異的調控肝細胞重編程。在肝細胞中敲除Arid1a,會抑制肝臟門靜脈損傷所誘導的肝細胞去分化,導致肝臟的損傷修復出現缺陷。

在肝細胞中特異敲除Arid1a會抑制損傷誘導的肝細胞重編程(A),導致肝臟再生缺陷(B)

進一步通過對分子機制的探索發現,Arid1a通過調控肝細胞重編程基因在正常肝細胞中的預打開,幫助由肝臟損傷活化的轉錄因子YAP對肝細胞重編程基因的結合,轉錄激活肝細胞重編程基因的表達,進而促進肝細胞去分化的發生。

染色體重塑蛋白Arid1a調控肝細胞重編程基因在正常肝細胞中預打開 (A),幫助了Yap對重編程基因的轉錄激活 (B)

該研究主要有以下四項創新點

第一,首次將染色體重塑蛋白Arid1a介導的表觀遺傳調控和體內肝細胞重編程調控建立聯系。

第二,通過在肝細胞中特異敲除Arid1a發現,抑制肝細胞重編程會導致肝臟損傷再生的缺陷,進一步說明了肝細胞重編程是肝臟損傷再生的一種重要方式。

第三,該研究發現的染色體重塑蛋白Arid1a介導肝細胞重編程基因在正常肝細胞中的預打開,與體外轉錄因子介導的體細胞重編程過程不同。體外體細胞重編程主要涉及表觀遺傳修飾的重新建立,轉錄因子會誘導大規模的染色體重塑。惠利健研究組之前利用小鼠成纖維細胞肝向轉分化的系統發現,體外轉錄因子誘導的肝細胞基因染色體重塑會激活ATM/p53所介導的染色體重塑“檢查點”,從而抑制了細胞命運發生的改變。而本研究的發現提示,相對體外肝向轉分化,體內肝細胞基因組上重編程相關基因已經處于一個“可塑”狀態,損傷誘導肝細胞去分化并不需要劇烈的染色體重塑。

第四,該研究將染色體重塑蛋白Arid1a介導的表觀遺傳調控和在肝細胞去分化中發揮重要作用的Hipp/Yap信號通路建立了聯系。研究發現Arid1a介導的重編程基因預打開幫助了Yap對重編程基因的轉錄激活,使肝細胞具有響應Hippo/Yap信號通路潛能的分子基礎。

Arid1a調控損傷誘導的肝細胞重編程機制圖

中科院分子細胞科學卓越創新中心(生化與細胞所)李維平博士、博士研究生何強和中科院上海營養與健康研究所楊力光博士等為該論文共同第一作者,分子細胞中心惠利健研究員,營養與健康所李亦學研究員、李虹副研究員為共同通訊作者。該工作得到第二軍醫大學附屬長征醫院謝渭芬課題組的大力支持。研究工作獲中科院、基金委、科技部、上海市科委等資助。

Reference

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摘自:中科院生化與細胞所

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