從天然產物而來的藥物

前 言

隨著現今科研技術手段地發展,獲得藥物的途徑也多樣化:包括從植物和其他自然來源分離、合成化學、組合化學和分子建模等方法。盡管近年來制藥公司發現藥物的途徑多樣化,但天然產物,尤其是藥用植物,仍然是新化學實體(NCES)藥物的重要來源。2015—2016年,全球最暢銷的藥物約有四分之一來源于天然產物及其衍生物。天然產物為許多疾病的治療有重要貢獻:包括癌癥、艾滋病、老年癡呆癥、瘧疾和疼痛等。以下我們主要介紹上述疾病領域具有代表性的從天然產物而來的藥物。

具體藥物介紹

蒿乙醚

蒿乙醚(Arteether)是一種已經在美國上市的有效的抗瘧藥,是從青蒿素中分離得到的一種倍半萜內酯。青蒿素的其他衍生物在歐洲作為抗瘧疾藥物的使用或臨床試驗處于不同的階段。眾所周知的,青蒿素及其衍生物抗瘧疾作用的發現和使用在我國和世界藥物界是濃墨重彩的一筆,在我國上市的青蒿素及其衍生物藥物有雙氫青蒿素、青蒿素哌喹等。

蒿乙醚的結構式

加蘭他敏

加蘭他敏(Galantamine)是一種已經在美國上市的天然產物。20世紀50年代初在俄羅斯,加蘭他敏被批準用于治療阿爾茨海默病。其通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)以及結合和調節煙堿型乙酰膽堿受體(NACHR)來減緩神經退行性變的過程。在我國也上市了加蘭他敏衍生物藥物,如氫溴酸加蘭他敏、氫溴酸二氫加蘭他敏等。

加蘭他敏結構式

尼替西農

2016年6月15日,Sobi(Swedish Orphan Biovitrum AB)公司宣布美國食品藥品管理局(FDA)已經批準的Orfadin(尼替西農)用于治療I型遺傳性酪氨酸血癥(HT-1)。尼替西農(Nitisinon)基于植物毒素纖精酮(leptospermone)修飾得到。其藥理作用是抑制4-羥基苯丙酮酸脫氫酶(4-hppd),4-hppd酶抑制可防止酪氨酸分解代謝和有毒生物產物在肝臟和腎臟中的積累。

尼替西農結構式

噻托溴銨

噻托溴銨(Tiotropium)已在我國和國外市場上市,用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。噻托溴銨是一種吸入性抗膽堿能支氣管擴張劑,是基于異丙托溴銨修飾得到。噻托溴銨與其他有效的COPD藥物相比,顯示出增加的療效和更持久的效果。

噻托溴銨的結構式

嗎啡-6-葡糖苷酸

嗎啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-glucuronide)是嗎啡的代謝產物,來自罌粟科的植物Papaver somniferum L。嗎啡-6-葡糖苷酸現處于III期臨床的研發階段,以期望替代嗎啡,作為副作用少的止痛藥。嗎啡衍生物是現今國內外市場上重要的鎮痛藥,在我國上市的相關衍生物藥物也比較多。

嗎啡-6-葡糖苷酸

Vinflunine

Vinflunine是從長春花夾竹桃科植物中提取的長春花堿的一種改性物,Pierre Fabre公司研發的酒石酸長春氟寧已于2009年上市,商品名為Javlor?。長春花堿類藥物的細胞毒性是通過與微管蛋白的結合實現的。它們在微管蛋白二聚體上有共同的結合位點,可抑制微管聚合成,妨礙垂體微管的形成,從而使有絲分裂中期停止,進而阻止癌細胞分裂增殖。相較于已上市的四種長春花堿類抗腫瘤藥:長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱,Vinflunine在臨床實驗中展現出更小的神經毒性。

Vinflunine的結構式

Calanolide A

Calanolide A最高進入臨床II期的研發階段。是一種從馬來西亞雨林樹紅葉石楠中分離出的二吡香豆素天然產物。Calanolide A是一種抗HIV藥物,作為1型HIV的非核苷逆轉錄酶抑制劑(not-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)。不同結構的NNRTIs在作用機制和交叉耐藥性等方面差異可能很大,而且NNRTIs對耐NRTIs (核苷酸類抑制劑,nucleoside reverse transcriptase inhibitors)的變異病毒株仍可能有強的抑制作用。與NRTIs相比NNRTIs往往在安全性和生物利用度等方面會有很多優勢。所以Calanolide A很可能具有較好的市場前景。

Calanolide A結構式

結語

天然產物在得到新的化學實體(NCE)中發揮了重要作用。2002—2012年,大約28%的NCE是天然產物或從其衍生而來。與天然產物有關的研究約占2002-2012年報告NCE的48%。另外已知的天然產物也許具有新的生物活性。自人類基因組測序出現以來,數千個新的分子靶點已被確證。隨著高通量篩選的出現,從天然產物而來的化合物有希望顯示潛在的活性。從傳統藥用植物中分離得到,且被驗證了分子靶點作用的化合物還有很多,如靛玉紅(indirubin),可選擇性抑制環依賴性激酶;葫蘆素I,在抑制激活的Stat3腫瘤中的JAK/Stat3途徑方面具有高度選擇性,H-拉帕喬酮,通過激活p38選擇性地殺死正常細胞上的癌細胞。

因此,天然產物是一個值得關注的寶庫,對于藥物獲得有巨大潛力,希望通過此文,業界能更多的關注這方面。

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摘自:慶長 藥渡

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