剛剛,氧氣感知工作獲2019年生理學諾獎

2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者:

William G. Kaelin, Jr.

2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者:

Peter J. Ratcliffe

2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者:

Gregg L. Semenza

撰文 | 李可

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北京時間10月7日下午5點30分,2019年諾貝爾生理學或醫學獎公布,獲得者有三位,他們分別是來自哈佛醫學院達納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe) 以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)。

 

獲獎理由:表彰他們在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中的貢獻。

 

生物體感受氧氣濃度的信號識別系統是生命最基本的功能,然而學界對此卻所知甚少。三位科學家闡明了人類和大多數動物細胞在分子水平上感受氧氣含量的基本原理,揭示了其中重要的信號機制,為貧血、心血管疾病、黃斑退行性病變以及腫瘤等多種疾病開辟了新的臨床治療途徑。

 

氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體,科學界對氧感應和氧穩態調控的研究開始于促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)。當氧氣缺乏時,腎臟分泌 EPO刺激骨髓生成新的紅細胞。比如當我們在高海拔地區活動時,由于缺氧,人體的新陳代謝發生變化,開始生長出新的血管,制造新的紅細胞。這幾位科學家們做的正是找出這種身體反應背后的基因表達。他們發現這個反應的“開關”是一種蛋白質,叫做缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF),但其功能遠不止開關那么簡單。

 

20世紀90年代初,Semenza 和 Ratcliffe 開始研究缺氧如何引起EPO的產生。他們發現了一個不僅會隨著氧濃度的改變發生相應的改變,還可以控制EPO 的表達水平的轉錄增強因子HIF,如果將其DNA 片段插入某基因旁,則該基因會被低氧條件誘導表達。1995年,Semenza 和博士后王光純化了 HIF-1,發現其包含兩個蛋白:HIF-1α 和 HIF-1β,并證實了 HIF-1是通過紅細胞和血管新生介導了機體在低氧條件下的適應性反應。

 

隨后, Semenza 和 Ratcliffe 又擴展了低氧誘導表達基因的種類。他們發現,除了 EPO, HIF-1 在哺乳動物細胞內可以結合并激活涉及代謝調節、血管新生、胚胎發育、免疫和腫瘤等過程的眾多其他基因。

 

此外,他們觀察到當細胞轉變為高氧條件時 HIF-1 的數量急劇下降,僅當缺氧時該因子才能能夠激活靶基因。那么推動 HIF-1 破壞的原因是什么?答案來自一個意想不到的方向。

 

希佩爾-林道綜合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL綜合征)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失會以多發性腫瘤為特征, 涉及腦、骨髓、視網膜、腎臟、腎上腺等多個重要器官,典型的腫瘤由不適當的新血管組成。腫瘤學家 William Kaelin 一直試圖弄清楚其病理。然而,就在 HIF 被純化的第二年, Kaelin 發現 VHL 蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負性調 HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 隨后的研究又發現了雙加氧酶在VHL 蛋白識別 HIF-1 的過程中發揮著重要的作用。

 

HIF 控制著人體和大多數動物細胞對氧氣變化的復雜又精確的反應,三位科學家一步步揭示了地球生命基石的奧秘。通過調控 HIF 通路從而達到治療目的的研究方向正發揮著巨大的潛力,他們的工作正在并將繼續造福人類。 

 

 參考資料:

1.智深,2016年拉斯克獎揭曉/深度解析。2016.09.14.知社學術圈。

2.JillianH. Hurst. William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Gregg Semenza receive the 2016Albert Lasker Basic Medical Research Award. 09/13/2016. The journal of clinical investigation.

3.RandallS. Johnson. Profile of William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Greg Semenza, 2016Albert Lasker Basic Medical Research Awardees. 12/06/2016. PNAS.

4.KarolinskaInstitutet,Postdoctoral Fellow -Molecular mechanisms of oxygen-sensing and cancer. 10/05/2018.Nature careers.

5.http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/

6.https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/46764/ 

制版編輯 | 皮皮魚

李可 知識分子

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