軍科陳薇團隊領跑,牛津大學擬9月給百萬人接種,新冠疫苗研發中英誰將勝出?

 

文/ 虞夢奇 (生物信息學博士)

核心提要

1、新冠疫苗仍在研發,目前已有近百個項目參與其中。疫苗幾乎決定了我們是否能夠繼續生活。

2、疫苗進入臨床試驗后,還要經過三個主要的階段,這樣才能了解其普遍有效性和安全性,從而降低風險。

3、全球范圍內已經進入第一階段臨床試驗的共有6種疫苗,分為兩大類:核酸疫苗以及傳統型疫苗。

4、中國的策略是各種技術齊頭并進,五種疫苗五條技術路線同時布局。但目前面臨的最大問題則是,缺乏三期試驗足夠的新冠病毒患者。

5、美國疫苗研發起步慢,特朗普擔心中國將在疫苗研發投放市場速度上超越美國。

超級曼哈頓計劃:

誰可以在12月提供3億疫苗供美國民眾施打?

新冠疫苗為什么如此重要?

新冠疫苗可能將決定疫情今年秋冬季是否會卷土重來?決定東京奧運會在2021年能否重開?決定了我們是否可以在秋季順利開學?疫苗幾乎決定了我們是否能夠繼續生活。

疫苗甚至已成為了世界各國競賽的新戰場。

5月初,彭博社率先披露了美國研發抗新冠病毒疫苗的計劃。 這個代號“曲率極速行動”(Operation Warp Speed)”計劃,據說是一個超大規模公私合作的科研工程,參與者包括私營制藥公司、政府機構和軍方,旨在極大加快疫苗開發速度。此事一經曝光,迅速被媒體吹噓為美國新一代“曼哈頓工程”,意指其重要性和革命性堪比當年二戰中研制原子彈。的確,如果真像特朗普總統透露的那樣,美國能在今年年底準備好3億疫苗提供給全體國民施打,那么將打破人類疫苗史上的所有紀錄。

馬里蘭州的生物技術公司Novavax的一小瓶用于疫苗生產的冠狀病毒樣本

但僅過了數天,《紐約時報》刊發文章稱,實現這一宏偉的看上去并不太能實現的原因是,“美國的研發能力可能并沒有想象中那么強,最早面世的很可能是中國或英國的腮病毒載體疫苗。中國疾病預防控制中心預測,其中一種疫苗可能會在9月份供醫護人員‘緊急使用’”,而且美國這個所謂的宏大的曼哈頓計劃的目標疫苗,至今未明。這更增添了這個疫苗在12月份上市的變數。

CNN稱讓特朗普再次“突發靈感”親任總指揮官的原因是,他在3月與4月舉辦的疫苗圓桌會上,被Modern總裁在8月即可完成第二階段實驗,并進入生產的可能愿景,顯然征服了特朗普。特朗普對此非常感興趣。他的政府因此向包括賽諾菲、強生在內的三家公司,“對未經證實的技術下了“大賭注”,向這三家公司先期投入了10億美元。

5月2日,僅僅過了數天,特朗普卻又出人意料地在降低人們的期望值了。說完自己是疫苗總指揮后,關于疫苗面世的時間表,總統先生又說:“我的承諾不算夸大其詞。我不知道這(2021年1月前提供3億支疫苗)是誰說的,但是無論存在哪些限制,無論現在能做到什么程度,我們總會有疫苗。”

但他的疫苗仍在實驗室里。繼中國宣布他們的一款有前景的疫苗將于九月,在醫護人員身上施打后。與牛津大學合作的阿斯利康宣布,他們的疫苗也將在9月擬給百萬人接種,同時確定在印度生產。

在判斷特朗普的疫苗開發計劃前,不妨通過幾個數字梳理清楚當今世界新冠疫苗開發的狀況。這場世界性的混戰已有近百個項目參與其中,而且每天還在增加,圈外人早已被搞得一頭霧水。

3個階段:疫苗研發競賽引質疑

“部分新技術此前從未被證明對人類有效”

總體來看,科學進步徹底改變了疫苗開發速度。過去,一種疫苗進入生產前需要5到10年的時間,現在談論的周期一般是1年或18個月。

之所以還需要這么久,是因為疫苗進入臨床試驗后,要經過三個主要的階段,這是跳不過去的步驟。第一階段臨床試驗,在對健康的人接種疫苗前,先要在動物身上觀察其有效性,而后的第二和第三階段臨床試驗要展開更大范圍的接種,這樣才能了解其普遍有效性和安全性,而且需要相對長的時間來觀察對照組之間的差別,以降低風險。

在緊急情況下,疫苗不一定經過美國食品藥品管理局(FDA)的批準,就可以展開大范圍接種。埃博拉疫苗研發曾有類似現象,當時剛果民主共和國、烏干達和西非一些國家疫情嚴重,相關疫苗在幾內亞進行了第三階段臨床試驗,然后未經FDA批準,就開始在西非地區大范圍接種。但是,即便是緊急接種,在此之前疫苗也應取得相當數量的人體臨床試驗數據,這樣才比較有把握。

總部設在挪威奧斯陸的流行病防范創新聯盟(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations,CEPI)負責人理查德·哈切特(Richard Hatchett)4月27日在電話會議中稱,考慮到各公司緊密合作帶來的研發進展加快、人體臨床試驗注冊速度加快以及其他有利因素,今年春天晚些時候或夏天,便可進入二期臨床試驗,最早明年初,就可以給特定人群,比如醫護人員接種新冠疫苗。

但是,一些專家呼吁各國在疫苗研發競賽中保持謹慎,并指出大多數疫苗在投放市場之前都經過了數年臨床試驗,12到18個月的速度已經非常快,當前新冠疫苗研發速度極快,乃是因為使用了新技術,但這些新技術此前從未被證明對人類有效。對此,哈切特表示,開發人員注意到過去有些疫苗開發“不幸地導致了不良結果”,“我們非常認真地對待它,不會偷工減料。確保安全性和有效性至關重要”。

開發出對人類安全的疫苗后,還有其他因素需要考慮,主要是生產。 也就是說,你得有一種能夠產生強力且持久的免疫反應的產品,還需要能夠以比較便捷的方式制造這種產品。有時科學家會想到一種殺死病毒的絕妙主意,但卻未必能夠大規模制造。像新冠病毒疫苗此類必須大范圍接種的產品,其加工過程必須不能有太復雜的特殊處理,這部分工藝問題可以想辦法解決,從而實現疫苗接種時間表提速。

中國的幾個新冠疫苗面臨沒有足夠的Covid-19患者進行第三期的大規模臨床試驗。

6種疫苗已進入第一階段臨床實驗

牛津大學疫苗擬九月接種百萬人?

就全球新冠疫苗研發最新進展看,已經進入第一階段臨床試驗的有6種疫苗 ,中國軍事科學院軍事醫學研究院的陳薇團隊和天津康希諾生物股份公司聯合研發的腺病毒載體疫苗,該疫苗是目前全球唯一進入第二階段臨床試驗的疫苗;中國生物武漢生物制品研究所和中國科學院武漢病毒研究所聯合研發的滅活疫苗;北京科興中維生物技術有限公司的滅活疫苗;莫德納公司的RNA(核糖核酸)疫苗;諾維奧制藥公司的DNA(脫氧核糖核酸)疫苗;英國牛津大學的腺病毒載體疫苗 ChAdOx1 nCoV-19。

這6種疫苗,從生物技術上說,分為兩類。其理論基礎是一樣的,對新冠病毒感染機制的研究表明,病毒主要通過其表面刺突蛋白與人體細胞上的“血管緊張素轉化酶2(ACE2)”受體結合實現感染,疫苗就是以協助新冠病毒侵入細胞的刺突蛋白為靶點,通過表達刺突蛋白誘導人體免疫系統產生能夠結合新冠病毒的中和抗體,從而實現預防感染的目標。

一類是此前沒有同類疫苗獲批過的新型疫苗,主要是指核酸疫苗,分為RNA(核糖核酸)疫苗和DNA(脫氧核糖核酸)疫苗 ,這類疫苗是使用基因技術,將編碼抗原蛋白的RNA或DNA片段直接導入人體細胞內。美國第一個進入臨床試驗的新冠病毒疫苗、莫德納公司的mRNA-1273是mRNA(信使核糖核酸)疫苗,屬于RNA疫苗,德國第一個獲批臨床試驗的生物新技術公司(BioNTech)BNT162疫苗以及法國賽諾菲研發的都是這種疫苗;最近進入臨床試驗的、美國伊諾維奧制藥公司的INO-4800是一款DNA疫苗,使用被稱為質粒的一小段環狀DNA片段,注射后能使細胞產生抗原蛋白,包括意大利生物技術企業Takis與美國應用DNA科學公司等機構的合作團隊、印度藥企卡迪拉公司(Cadila)等研發的是這種疫苗。

加州圣地亞哥的RNA藥品公司正在進行冠狀病毒疫苗研究

另一類是此前已得到廣泛應用的傳統類型疫苗,包括滅活病毒疫苗、基因工程亞單位疫苗、重組病毒載體疫苗等,多數在研新冠病毒疫苗都屬于此類, 比如陳薇團隊研發的重組新冠疫苗就屬于重組病毒載體疫苗,采用5型腺病毒(Ad5)作載體向人體內輸送表達新冠病毒刺突蛋白的基因。具體而言,就是用以改造過的復制缺陷型型腺病毒基因為載體,搭載上新冠病毒的S基因,進入受者體內后,翻譯出S蛋白,讓免疫系統識別,產生對S蛋白的記憶,如果再遇上新冠病毒,它們就能立刻組織反攻。

腺病毒,尤其是人的5型腺病毒,近年是生物學的熱門,已被廣泛作為重組基因治療和疫苗載體,最新的數據表明,全球約有1/4的基因治療和疫苗載體的臨床試驗應用了這一載體。主要原因在于,腺病毒的生產工藝能夠很快放大,而且它作為載體進入細胞的基因能夠表達更高量的蛋白,并且它在體內表達的時間也很久,也就是說免疫力更持久。

事實上,目前在國外研發的疫苗中,呼聲最高的牛津大學疫苗,也是同類的腺病毒載體疫苗,它是以從黑猩猩體內提取的普通感冒腺病毒為載體。與其他大多數團隊必須從數百人范圍的小型臨床試驗開始,以證明疫苗的安全性不同,牛津大學詹納研究所(Jenner Institute)具有一項獨特優勢,該研究所在此前試驗中證明,基于其腺病毒平臺的疫苗,包括去年研發的針對其它冠狀病毒的疫苗,對人體無害。這樣一來,它的疫苗只要證明有效性就可以了,所以進度很快,計劃在下月底之前對6000多人展開臨床試驗,如果一切順利,據稱今年9月就可以給數百萬人接種。

《紐約時報》報道說,位于蒙大拿州的美國國立衛生研究院落基山實驗室(National Institutes of Health’s RockyMountain Laboratory )的科學家上月在6只恒河猴身上接種了單劑量的牛津疫苗,然后,使動物暴露于大量新冠病毒中,超過28天后,所有6只猴子依然保持健康。該實驗室研究人員正在分析結果,五月中旬相關論文將會提交到同行評審期刊。

與此同時,中國北京科興中維生物技術有限公司的滅火疫苗也在恒河猴身上做了試驗,證明有效。 該公司的科研人員采集了中國、意大利、西班牙和英國等國新冠病毒感染者的肺泡灌洗液,從中找出最穩定的病毒毒株作為制造疫苗的“模板”。對鼠類進行的初步測試表示,疫苗接種情況良好,在首針注射的一兩周后鼠類體內就開始產生大量抗體,消滅了從病人肺泡灌洗液中分離出的各種新冠病毒毒株。而后對恒河猴的測試結果顯示,3次小劑量的疫苗注射能明顯減輕病毒引發的疾病癥狀,而翻倍的劑量能夠完全避免猴子受到病毒感染。

生物制藥公司CureVac的科學家Philipp Hoffmann在德國展示了一種冠狀病毒疫苗的研究進展

中國策略是五種技術路線同時布局

各種研發中的疫苗在抗病毒方面并無絕對優劣之分,比如使用新技術的腺病毒載體疫苗在安全性和適應性上非常好,而傳統的滅活疫苗,其提供的免疫作用比活疫苗弱,但工藝成熟、質量標準可控、保護范圍也比較廣。中國的策略是各種技術齊頭并進,滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗五條技術路線同時布局。

這么做有兩方面的原因,一是在三期臨床實驗數據出來前,現在還說不準采用哪種技術的哪個疫苗可以在競賽中脫穎而出,當前的領先者可能會在下階段遭遇無法克服的難題。另一方面,人類社會在任何情況下都需要不止一種疫苗,以滿足不同種類群體身體狀況需求,或者以不同的成本和劑量使用,生產多種疫苗也有助于避免產量遭遇瓶頸。不過中國的疫苗雖然進度一直領跑,但目前面臨的最大問題則是,缺乏三期試驗足夠的新冠病毒患者。

生產是各國政府和國際性衛生組織面臨的一個重要挑戰。已經使用了10億美元資助了全球9個疫苗研發項目的CEPI表示,希望在世界各地建立生產基地,并在與蓋茨基金會創建的疫苗聯盟(Gavi)等其他組織溝通,討論如何幫助發展中國家接種疫苗。而全球第5大制藥公司—法國賽諾菲(Sanofi)的負責人保羅·哈德森(Paul Hudson)上周還說,懷疑歐洲是否有生產足夠疫苗的能力。

目前,參與牛津疫苗研發項目的科學家正在與歐洲和亞洲的6家制藥公司合作,以準備在疫苗獲批后盡快生產出數十億劑的產品,其中之一包括印度血清研究所(Serum Institute of India),它是全球最大的疫苗供應商,但沒有一家被授予獨家銷售權。而牛津團隊主要是還沒有與北美制造商達成協議,部分原因就是因為,美國制藥公司通常在購買有潛力的藥物之前,要求獲取該藥物的全球獨家銷售權。

牛津大學正在英國進行新冠疫苗首次人體試驗

特朗普擔憂中國將在

疫苗研發投放市場速度上超越美國

搞清楚當前疫苗研發的進展情況,最后還是回到終極問題:特朗普說的,年底之前讓全體美國人都接種疫苗能不能實現?從理論上說,不能說完全沒可能,主要參考三個變量:疫苗研發、疫苗生產和國際合作。

疫苗研發,現在最快的還只是進入第二階段,再往后進展是否順利,這并不是說更多資金投入或更多公司參與就可以保障,更與軍方是不是能迅速找到做臨床試驗的動物沒什么關系。美國《科學》周刊主編H·霍爾登·索普此前在回應特朗普要求加快疫苗研發進度時寫道:“疫苗必須有基本的科學依據。它必須是可制造的,它必須是安全的。這可能要花一年半,甚至長得多的時間。”他還說:“制藥公司的高管們完全有動力迅速推出疫苗,因為他們要出售疫苗,但幸運的是,他們也知道,無法違背自然規律去取得成功。”

這段時間總體省不下來,現在預期能省的是生產時間,方法是,現在就賭有前途的疫苗最終會通過臨床試驗,在試驗階段便開始搭建生產線,甚至先產出來再等試驗結果。牛津大學負責疫苗生產的主管說,盡管還未證明疫苗的有效性,捐助者目前甚至已經投資數千萬美元在英國和荷蘭的工廠開始打造生產工藝流程。四月底,印度血清研究所宣布,準備三周內開始量產牛津這種還在試驗階段的疫苗,計劃今年生產多達6000萬劑。當然,這么做將使企業面臨投資失敗的風險。

國際合作是一個更要緊的問題,疫苗生產出來,要保障它在全世界的合理分配,在合作與競爭之間尋求平衡,這是一個考驗政治智慧的問題,也會影響美國的速度。 從目前看,美國的研發能力并沒有想象中那么強,最早面世的很可能是中國或英國的腮病毒載體疫苗,美國因此需要與CEPI等機構合作。而恰恰美國又把競爭看的遠重于合作。3月,美國曾嘗試拉攏德國“痊愈”疫苗公司,結果在默克爾政府的壓力下,歐盟馬上撥款8000萬歐元讓這家企業留在歐洲。一位業內專家分析說:“痊愈”疫苗公司和美國最領先的疫苗企業莫德納研發的是同一種技術。美國的想法也許是吞掉對手,可以讓莫德納保持領先地位。”

美國食品和藥物管理局前局長斯科特·戈特利布4月20日在接受哥倫比亞廣播公司采訪時表示,中國或將在新冠疫苗的研發及投放市場速度上超越美國。

他指出,“中國可能最先獲得疫苗”,并流露出對中國制造疫苗先于美國上市的擔憂,“我不認為他們的腺病毒載體疫苗非常優秀,但跟我們相比,他們能更早地將之推向市場。我認為,這令人不安”。

研究人員在2003年花了大約20個月的時間研發出抗SARS的疫苗,而在2015年Zika疫情爆發時花了6個月。科學家們希望將冠狀病毒疫苗研發的時間縮短至更少的時間。

其實,美國政府官員更應該感到不安的是與美國強大創新能力完全不匹配的創新管理能力,這是導致美國整個疫情應對指數級差勁的主要原因。這是影響美國疫苗計劃最實際的障礙。這就如同,從理論上說,美國絕對有能力研發新冠檢測試劑,但現實是,美國從1月中到3月中,浪費了兩個月時間,沒有能夠向自己的檢測機構提供合格試劑,導致整個疫情防控被動。從理論上說,美國的《國防生產法》看上去應該可以迅速生產出大量的醫用個人防護用品,但現實是,直到現在很多醫院的護士們還在為缺少防護裝備而走出急診室抗議。

美國這次看上去雄心勃勃的“急速計劃”會不會同樣只是看上去很美的呢?美國政府有一個專門支持疫苗開發的機構——生物醫學高級研究和發展局(Biomedical Advanced Research and Development Authority,BARDA)。目前,還不清楚,該計劃中有是多少內容和資源是新的,有多少其實與BARDA已實施的項目重合,實際上只是換了個好聽的名字。

BARDA已經向包括莫德納、強生在內的美國公司提供了數億美元,旨在同時為研究和大規模生產疫苗提供資金,希望能加快進度。但是上周,BARDA的主任里克·布萊特(Rick Bright)被特朗普撤職,并被調任至國家衛生研究院(NIH)。布萊特已經表示將提起訴訟,指控白宮“出于政治考量”對其實施報復,因為他拒絕宣傳特朗普吹捧的“特效藥”羥氯喹。

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