科普講堂 | 漫談新冠肺炎疫苗的研制之路

近兩個月多來,新冠肺炎的戰“疫”牽動著每一個人的心。其中,“疫苗的研制”是許多科研團隊正在夜以繼日開展的攻關課題,也是很多普通百姓非常關心的熱點話題。今天,我就以“漫談”的形式,向大家介紹一下“新冠肺炎疫苗的研制之路”。

中國農業大學 羅云波教授

日常生活中,我們受到的微生物感染主要有兩種:“細菌感染”和“病毒感染”。當我們受到細菌感染時,通常會采用“抗生素”進行治療。比如世界上第 一種被發現的抗生素——青霉素,就是通過破壞細菌的細胞壁和酶系統殺死細菌, 而人類細胞不具有細胞壁,所以這類抗生素對人體的副作用很小。在發明青霉素 后的一百年來,人們針對不同敏感性和抗藥性的細菌,不斷發明了各種各樣的抗 生素,打贏了一場又一場漂亮的戰役!今天我們還有更多的辦法對付細菌,其中 也包括疫苗、噬菌體等手段。
但是,當我們受到病毒感染時,情況就會大不相同。因為病毒的結構很簡單, 沒有細胞壁這樣明顯的靶子可以去攻擊,它只會非常狡猾地隱匿在人體細胞中, 即使藥物來了也無從下手。所以,即使科學發展到今天,我們面對新冠病毒時, 依然沒有理想的“特效藥”,只能針對發熱、呼吸困難等癥狀進行支持性治療,同時采用“抗病毒藥”,也就是洛匹那韋/利托那韋/瑞德西韋等“韋”字輩藥物, 通過核酸阻斷或者酶抑制等途徑控制病毒的數量,最終給自身“免疫系統”戰勝病毒贏得時間。可見,這場戰役的幕后大佬正是我們的“免疫系統”,那免疫系統到底是什么呢?
其實,我們每個人的免疫系統像一個私人的“武器庫”,通過疫苗或者一次次和細菌或者病毒的“遭遇戰”中,儲備了各種專用“武器”,也就是抗體。當人體再次和這些細菌或者病毒“遭遇”時,就能快速從武器庫中提取裝備,做到定點靶向清除。但是,像新冠病毒這種,對人類來說是全新的、未曾謀面的病毒, 我們的免疫系統“武器庫”里并沒有可以定點對抗的“武器”,所以一個個鮮活的生命在新冠病毒面前倒下,并最終導致了這場疫情的大爆發。這場戰“疫”并不僅僅是空間維度上的影響“全球”,甚至還可能帶來時間維度上的影響,比如新冠病毒有可能會在不斷突變后變得像感冒一樣與人類長期共存。如果按照這兩個維度發展,那么人類應該怎么辦?
疫苗無疑是解決這個問題最直接、最安全、最高效的方案,它可以幫我們的免疫系統主動添上對付新冠病毒的“武器”。那什么是疫苗呢?他是如何幫助我們“領取武器裝備”的呢?
從定義上來看,疫苗是為了防止、控制傳染病的發生流行,將病原微生物(病毒/細菌)通過滅活、人工減毒或利用基因重組等方法制成的,用于預防相應傳染性疾病的生物制劑。疫苗發揮作用的核心機理是“免疫應答反應”。它的源頭來源于病原體,把病原體通過滅活、人工減毒或利用基因重組等方法弱化,當弱化的病原體第一次和人體遭遇的時候,人體免疫系統會發現病毒,并制備“特異性武器”,也就是抗體,來殲滅病原體,這個過程便是“免疫應答”。打敗病原體后,免疫系統會記錄病原體的特征,保留戰勝病原體的“武器圖紙”。病原體再次入侵人體時,人體憑借免疫系統保留的“武器圖紙”快速生產出大批量“武器”,在病原體還未來得及大量擴增前,將其消滅掉,這種保留“武器圖紙”的能力, 叫做“免疫記憶”。正是基于免疫系統的存儲“武器圖紙”能力,人們如果將新冠肺炎病毒的特征信息以疫苗的形式,提前交給免疫系統,免疫系統就會事先有所準備,當真正遇到新冠肺炎病毒時,就可以在病毒還沒大量繁殖時,及時地發現并消滅它們。這便是疫苗的原理,也是許多科研團隊正在夜以繼日開展的攻關課題。
疫苗需要具備三個特征。第一是安全。疫苗既然來源于病原體,因此它必須安全,使得被接種到人體之后不會致病或引起不良反應。第二是有效。疫苗要能夠促使免疫系統產生抗體,并在下一次遇到相同的病原體時,抗體能夠準確識別。第三是普適。疫苗是一種公共衛生干預措施,疫苗研制的目標之一就是希望制備出的疫苗能夠盡可能多的覆蓋人群。可見,研發一種疫苗并不是一件容易的事兒。這背后的艱辛歷程,可以上溯到我們的祖先在一千多年的偉大發現。
早在 14 世紀(宋真宗時期),我們中國人就掌握了預防天花的手段:通過收集感染者的傷疤,磨成粉末后,放入健康人的鼻子里,這種方法稱之為“人痘接種法”并傳到歐洲。到了 18 世紀的歐洲,籠罩在天花瘟疫的恐懼中,英國醫生愛德華·琴納發現,擠牛奶的女工都會得牛傳染給他們的“牛痘”而不得天花, 借用中國種痘的方法繼而發明了“牛痘接種法”。再到 19 世紀法國疫苗之父巴斯德,制備出狂犬病毒,生產出人類歷史中真正意義上的第一支疫苗。后來,天花這種每年會殺死幾十萬人的疾病,在肆虐人類幾千年后,終于因疫苗的廣泛應用在 1980 年被人類徹底消滅。 
一路伴隨著科學的發展,疫苗已經走出了“人痘”、“牛痘”的“天然接種階段”,發展為乙肝疫苗這類“程序化制備疫苗階段”,并且還在一路朝著宮頸癌疫苗這類“預防與治療”并重的方向發展。疫苗研究的形式已經發生了突飛猛進的變革,那為什么在洶涌的疫情中,新冠肺炎的疫苗還沒有被研發出來呢?那是因為每一種疫苗的研制都是一個非常漫長的過程,水痘疫苗的研發用了 34 年,天花疫苗用了 26 年,流感疫苗用了 14 年,比較快的狂犬疫苗也用了 4 年。為什么會需要這么久呢?
那是因為疫苗研制流程非常復雜、嚴格。以傳統疫苗為例,一般說來一支疫苗從研發到上市一般會經歷 5-10 年。我們來細數一下疫苗的制備流程。第一步,臨床前研究,一般需要 1-10 年,包括疫苗設計與小量制備,及通過動物實驗,對疫苗進行免疫學及安全性評價和保護實驗。取得申報許可后,才能進入共三期的臨床試驗階段(主要確定疫苗的有效性和安全性),這個階段要反復對疫苗的效果進行驗證,時長約在 3-8 年,如果進行的不順利甚至可能超過10 年,最后還需要通過專家評審和國家批準方可投入生產并最終上市,這個階段還需要 1-5年。期中任何一個環節出現差錯,都會被隨時叫停。
可見,疫苗的研發真是“太難了”。不過,我們中國有句老話,叫做“艱難困苦,玉汝于成”。我們的科研人員為了和疫情爭分奪秒,確保新冠疫苗研發盡早成功,安排了五條技術路線并進,包括滅活疫苗、重組基因工程疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗(mRNA 疫苗和 DNA 疫苗)。
雖然分支五路,但他們有著同一個目標,就是將新冠病毒表面具有特異性的“刺突蛋白(Spike Protein),又稱 S 蛋白”的特征傳遞給免疫系統,讓他們順利獲得“武器圖紙”,從而刺激機體產生專門對付新冠病毒的特異性抗體。
下面我們來看下這五大技術路線的基本情況。
首先,我們來看滅活疫苗,其原理就是體外培養病毒,用殺死的病毒,刺激人體產生抗體。操作上就是:通過人工培養的方式從臨床樣本中大量獲得遺傳穩定的種子毒株,然后將它們滅活后制成疫苗。滅活疫苗的優點是研發技術上相對比較簡單,產品也方便保存,不需要凍干。缺點是免疫反應持續時間較短,需要多次接種,而且疫苗的成分還是比較復雜,有可能引發一些副作用。脊髓灰質炎疫苗、甲肝疫苗、出血熱疫苗等 都是滅活疫苗的成功案例。這項技術我國有較好的基礎,目前(3 月 6 日)的研究進展已經處于動物攻毒和動物毒理研究階段。
接下來,我們來看基因工程重組的亞單位疫苗,其原理就是通過基因工程方法,在體外制備 S 蛋白,刺激機體產生抗體。它的優點是純度高,副作用少,免疫持續時間也較長;缺點是技術相對復雜。目前市面上已經有的基因工程重組的亞單位疫苗包括重組乙肝疫苗、流感亞單位疫苗等。這項技術目前(3 月 6 日)已經進展到實驗動物的有效性和安全性研究階段,和國外基本處于同步或者我國略處于領先水平。
第三種是腺病毒載體疫苗,它原理是將 S 蛋白的基因裝入改造后無害的腺病毒送入人體,在體內產生 S 蛋白,刺激人體產生抗體。腺病毒載體疫苗的優點是成本低,易獲得,可批量生產,安全性也較高,由于腺病毒是一種呼吸道病毒, 用作疫苗載體可直接通過呼吸道接種,也很方便。缺點是需要嚴格篩選腺病毒載體,以保證載體自身對人體的安全性。這項技術已被成功用于開發埃博拉、艾滋、呼吸道合胞等病毒的疫苗。因為我國有一定研制基礎,目前(3 月 6 日)處于實驗動物的有效性和安全性研究階段,和國外基本處于同步或在某些環節略有領先的地步。
第四種減毒流感病毒載體疫苗是一種比較特殊的疫苗,利用減毒的流感病毒作為載體攜帶 S 蛋白,共同刺激人體產生針對兩種病毒的抗體。如果這個技術路線成功的話,就既可以預防新冠病毒感染,又可以預防流感,這樣的話臨床意義是非常大的。減毒流感病毒疫苗的優點是疫苗免疫力強,作用時間長,無需添加佐劑,生產工藝一般不需要濃縮純化,且價格低廉。此外,這個疫苗缺點是疫苗是活微生物制劑,會保留一定殘毒,可能造成環境污染、而引發交叉感染,并且保存、運輸等條件要求較高。目前(3 月 6 日),這項技術已進入實驗動物的有效性和安全性研究階段,該疫苗是通過鼻腔滴注的方式進行接種,如果研制成功對提高接種率有一定的效果。
最后一種是核酸疫苗,它是目前比較有研發速度優勢的一種疫苗。核酸疫苗的原理是將編碼 S 蛋白的基因,以 DNA 或者 mRNA 的形式直接導入人體內,通過人體細胞生產 S 蛋白,從而誘導人體產生抗體。核酸疫苗的優點是制備簡單, 生產快速,成分比較單一。缺點是這種核酸疫苗在體內表達和代謝的機制還沒有研究的十分透徹,需要更深入的研究。目前全球沒有類似的人用疫苗上市,2018 年我國首個 DNA 疫苗,H5 亞型禽流感疫苗(獸藥)獲批。這項技術的研究進展與國外基本同步,目前(3 月 6 日)新冠病毒的DNA 疫苗研發已經進入實驗動物的有效性和安全性研究階段。
 國家衛生健康委新聞發布會上曾提到,部分疫苗有希望在 4 月份進入臨床或者應急使用。這里需要注意的是,我們雖然非常迫切的希望疫苗盡快研制成功, 但仍要正確看待這個問題,不可操之過急,一定要依據法律規定,尊重科學規律。
最后,我們來談談疫苗的誤區。
首先打了疫苗一定不得病么? 沒有任何疫苗的免疫效果是 100%,不同疫苗的免疫效果不一樣,接種失敗始終存在,可能因為個體原因,也可能被疫苗本身所局限。
再則,疫苗有百利而無一害么?我們之所以研發疫苗,說疫苗好,只是因為疫苗好處遠大于風險,并不是因為疫苗只有好處沒有壞處。每一支疫苗都安全, 也不能保證每一個人使用后都絕對安全。美國 30 年前開始實施《國家疫苗傷害補償程序》,受害人無需訴訟就可獲得初步賠償,保證得到及時救濟,每人平均約得到 500 萬元人民幣的賠償。對疫苗接種不良反應的補償立法,我們現在時機基本成熟了。這是建立在科學基礎上的真正的人道主義。
另外,只要別人都打了疫苗,自己是不是就可以不打了?每個人都期望通過“群體保護效應”的屏障來避免疫苗帶來的極小風險,那么人人自私的結果就是屏障消失,病毒重新肆虐人間,人人遭殃,當然最先出問題的就是出于自私沒打疫苗的那群人。
疫苗的前世今生就講到這里,最后我想在這里致敬那些對科學研究非常有奉獻精神的科學家。疫苗研發出來,動物實驗完成之后,進入人體安全性試驗階段, 一些勇敢無畏的研發人員,冒著不可知的危險,義無反顧地用自己做實驗。我國脊髓灰質炎疫苗研發團隊的顧方舟教授就是這樣做的,他一口喝下一小瓶疫苗溶液,他的同事們隨后也喝下去了,一周過去后,他們都沒出現任何異常,但最需要的還是健康兒童做安全性實驗,顧方舟瞞著妻子,給自己年幼的兒子喂下了疫苗,在他精神感召下,他的同事們也讓自己孩子參加了安全性試驗,結果一期臨床安全性試驗順利通過。顧方舟教授說自己一生就做了一件事,他研制的脊灰糖丸活疫苗,使中國在 2000 年實現了無脊灰狀態,讓千百萬兒童遠離了小兒麻痹癥。
為科學奉獻的精神,是鞠躬盡瘁死而后已;是為大家、舍小家;是余心之所善兮,雖九死其猶未悔。在這一次新冠疫苗研發過程中,一樣有感人的故事流出。讓我們致敬科學荊棘路上守衛人類安全的科學家,馬克思說:歷史把那些為了偉大的目標而工作,因而使自我變得高尚的人看作是偉大的人;把使最大多數人幸福的人稱贊為最幸福的人。同學們,我們都要努力做這樣的人。
最后,我請同學們多多保重,等疫情過后,老師等你們平安歸來!
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2) 我是疫苗,認識一下唄!https://mp.weixin.qq.com/s/JEW9wSHpx-U-21xuRKAMzA 3)新冠肺炎原來是這樣被治愈的-中國之聲-今日頭條,2020-02-07
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摘自:羅云波 中國農業大學特殊食品研究中心
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