裸質粒載體在基因治療藥物中的應用

 

基因治療是二十世紀九十年代發展起來的一種全新的疾病治療模式,是通過載體將外源基因導入靶細胞,以糾正或改善致病基因所產生的缺陷,達到治療疾病的目的。根據“Gene Therapy Clinical Trials Worldwide”的統計,至2017年11月,全球范圍共開展了2597個臨床試驗,主要集中于癌癥、單基因遺傳病以及心血管疾病等方面的治療。2012年,歐洲首個基因治療藥物Glybera獲得批準,成為基因治療領域的里程碑;2017年,FDA批準3款基因治療藥物上市,截止目前全球已批準8個基因治療藥物,其中我國共批準2個;2018年1月Science雜志發表題為“Gene therapy comes of age”的文章,認為基因治療迎來了新時代,再次引發醫藥界對基因治療藥物的廣泛關注,大型跨國制藥企業也開始向基因治療研發方面進行實質性投資,基因治療藥物的研發進入快速發展階段。

 

裸質粒基因治療藥物的研發現狀

 

裸質粒基因治療藥物是以裸質粒作為目的基因載體開發的藥物,是較為常見的一種基因治療形式。目前全球范圍內以裸質粒DNA為載體的基因治療臨床試驗共開展了442個,排名第三;與以腺病毒和逆轉錄病毒為載體的臨床試驗數量基本相當。同病毒載體相比,裸質粒載體具有免疫原性和毒性更低的優勢,不存在基因整合的風險,而且在生產、運輸和儲存過程中更方便,更有利于大規模生產。經統計,上述臨床試驗有200多個(占比55%)處于臨床Ⅰ期階段,而進入臨床Ⅲ期的只有9個(表1),其中5個臨床Ⅲ期臨床試驗的目的基因為肝細胞生長因子,表明裸質粒基因治療藥物大部分處于臨床研究的早期階段,且以肝細胞生長因子的裸質粒基因治療藥物研究例數最多,臨床進展較快。

重組人肝細胞生長因子裸質粒基因治療藥物的研究進展

肝細胞生長因子(HGF)具有促血管生成作用,臨床上可用于缺血性疾病的治療。目前已進入臨床試驗階段的HGF裸質粒基因治療藥物有3個,分別是日本AnGes-MG公司開發的pVAX1-HGF、中國人民解放軍軍事醫學科學院開發的pUDK-HGF、北京諾思蘭德生物技術股份有限公司與韓國ViroMed公司合作開發的pCK-HGF-X7。其中,pVAX1-HGF和pUDK-HGF的目的基因均為HGF的cDNA片段,只表達HGF728一種異構體,而pCK-HGF-X7能同時表達HGF728和HGF723兩種異構體,更符合正常人體中HGF的分布和作用機理,臨床前比較研究結果證實同時表達2種異構體的HGF裸質粒具有更強的生物學活性。

北京諾思蘭德生物技術股份有限公司開發的基因治療藥物——pCK-HGF-X7,目前正在中國和美國同時開展Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。在美國開展的臨床試驗適應癥為外周動脈缺血性疾病(Peripheral ArteryDisease,PAD)、糖尿病周圍神經病變(Diabetic PeripheralNeuropathy,DPN)和肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic LateralSclerosis,ALS)。其中pCK-HGF-X7治療DPN適應癥于2018年5月獲得FDA再生醫學先進療法認定(Regenerative Medicine Advanced Therapy,RMAT)。RMAT認定是2016年12月美國FDA基于21 世紀治愈法案的新藥加速策略,旨在加速用于嚴重疾病再生醫學制品的開發及審批進程。通過RMAT認定,能加速FDA審評時間,有望實現本品的早日上市。在中國開展的臨床試驗的適應癥為嚴重下肢缺血性疾病(Critical limbischemia,CLI),是PAD病程的后期階段,已于2017年10月獲得III期臨床批件,預計2020年申請上市,目前諾思蘭德公司正計劃在中國開展其他適應癥的開發。(生物谷Bioon.com)

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