全球冠狀病毒疫苗專利分析

謝華玲   呂璐成   楊艷萍

中國科學院文獻情報中心

摘要

冠狀病毒是一類可感染人類和動物的RNA病毒,可引起嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)等嚴重疾病。新型冠狀病毒是以前從未在人體中發現的冠狀病毒新毒株,其人際傳播迅速,引起了各國政府的高度重視并積極尋求疫苗防控對策。基于冠狀病毒疫苗領域全景專利,在綜合對比分析該領域的全部專利的發展趨勢、主要國家和主要機構的專利產出的同時,重點揭示了其中的人用相關疫苗的發展與分布情況以及重點分析了人用疫苗產品的研發現狀,以期為我國冠狀病毒疫苗領域的科研工作者和管理決策者提供參考數據。

1 引言

2019年12月以來,中國武漢爆發了冠狀病毒感染人事件,這是一種以前尚未在人類中發現的新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,簡稱SARS-CoV-2),也是繼嚴重急性呼吸道綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)后爆發的第三次冠狀病毒跨種傳播突發事件,目前其具體動物來源尚未明確。

冠狀病毒屬冠狀病毒科冠狀病毒屬,是一種RNA病毒,最先于1937年從雞身上分離出來,可感染人、鼠、貓、犬、豬、牛、禽類和鯽魚等脊椎動物[1]。目前研究較多的冠狀病毒有雞傳染性支氣管炎冠狀病毒、豬三角洲冠狀病毒等。美國科學家新近研究揭示了豬三角洲冠狀病毒有可能向家禽和人類傳播的重大發現[2]

疫苗已經被證實是最具成本效益、最有效和最持久的疾病預防和控制措施,為全球公共衛生做出了巨大貢獻。當前,針對新冠肺炎(Corona Virus Disease 2019,簡稱COVID-19)疫情的相關疫苗研發工作正被多國作為重點應對措施加速推進。1月23日,全球衛生應急組織“流行病防疫和創新聯盟”(CEPI)宣布提供1250萬美元研究經費資助美國Inovio公司、Moderna公司,澳大利亞昆士蘭大學以及美國國立衛生研究院(NIH)過敏癥和傳染病研究所合作開發新型冠狀病毒疫苗[3,4]。為加速疫苗研發進度及確保安全性,美國選擇DNA、RNA等耗時相對較短和安全性高的疫苗研制途徑。2月3日,葛蘭素史克公司宣布與CEPI合作以推進新型冠狀病毒疫苗的全球研發[5]。在此次新的合作中,葛蘭素史克公司將提供現有的預防疾病大流行疫苗佐劑平臺技術用于加強針對新型冠狀病毒有效疫苗的研發。

當前在研的冠狀病毒疫苗類型多樣,包括DNA疫苗、RNA疫苗、傳統活體病毒疫苗等。其中,S蛋白被公認為是冠狀病毒疫苗研發最具希望的靶點之一,也正在成為人用抗MERS-CoV疫苗開發的靶點[6,7,8,9,10];此前,Inovio公司宣布,其針對SARS-CoV-2病毒的疫苗研發,也將基于S蛋白進行設計。

疫苗研發的重要前提是分離出病毒毒株。2020年1月24日,中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所成功分離了我國第一株病毒毒株,隨后公布了其電鏡照片、新型冠狀病毒核酸檢測引物和探針序列等信息,并提供共享服務1。此后,廣東省疾病預防控制中心和浙江省疾病預防控制中心也相繼報道分離出了SARS-CoV-2病毒毒株。這些均為下一步的疫苗研制提供了良好基礎。

本研究基于專利和藥物數據,從全球視角分析了冠狀病毒疫苗研發的專利技術布局,包括人用和獸用相關的冠狀病毒疫苗專利,旨在從多個角度為新型冠狀病毒疫苗相關研發工作提供數據參考與決策支撐。

2 數據來源與方法

本研究以冠狀病毒疫苗作為研究對象,采用關鍵詞作為檢索策略,分別在Incopat專利數據庫和Cortellis藥物數據庫中進行相關檢索。檢索時間為2020年1月30日。同時,采用定量分析與定性調研相結合的方法開展分析工作。

研究中,為充分展現冠狀病毒疫苗相關專利的全景信息以及鑒于獸用疫苗對人用疫苗研發的可借鑒性,本研究在重點關注人用冠狀病毒疫苗相關專利的同時,對獸用疫苗相關專利進行了簡要分析,以供相關人員了解領域全貌。

3 全球專利技術現狀

3.1 專利申請趨勢

截至2020年1月,在Incopat專利數據庫中共檢索到全球冠狀病毒疫苗相關專利782件,其中人用冠狀病毒疫苗相關專利358件,占申請總量的45.8%,獸用冠狀病毒疫苗相關專利占比為54.2%,后者涉及的動物類別以貓、犬、牛、豬、雞和鴨為主。

從全球相關專利的發展趨勢來看,1973年,美國內布拉斯加大學申請了冠狀病毒疫苗領域首件專利(1974年公開),內容涉及犢牛腹瀉的防控,為獸用疫苗相關專利;首件人用冠狀病毒疫苗相關專利由葛蘭素史克公司于1993年申請,內容涉及基于冠狀病毒S蛋白的疫苗或其組合物。總體而言,早期的疫苗相關專利申請以獸用為主,發展相對平穩。2003年,因SARS疫情的爆發,引發了全球冠狀病毒疫苗相關專利申請的迅猛增長,我國也開始在相關領域進行專利布局。此后,全球人用冠狀病毒疫苗專利成為申請主導,但總體卻呈逐步下降的趨勢。2015年,由于另一冠狀病毒MERS-CoV引起的MERS疫情的不斷加劇,再次刺激了全球冠狀病毒疫苗領域專利申請的小幅增加。

雖然我國在冠狀病毒疫苗領域開展研究的起步時間相對較晚(最早始于2003年),但因SARS疫情的防控需要發展快速。此后,隨著SARS疫情的逐步控制,我國人用相關專利申請呈明顯下降趨勢,近年來又隨著MERS-CoV的發生而出現反彈,與全球相關專利的發展趨勢基本一致(圖1)。

圖1全球及中國冠狀病毒疫苗專利公開趨勢   

Figure 1. Number of Patents Related to CoV Vaccines

3.2 主要技術來源國家分布情況

截至目前,我國冠狀病毒疫苗相關專利的申請量(142件)僅次于美國(339件),位居全球第二位;明顯高于法國、荷蘭、英國等國家,上述國家的申請量均在50件以下。其中,由于SARS疫情攻克的需要,我國更關注人用冠狀病毒疫苗專利布局,申請的人用冠狀病毒疫苗專利占我國專利總量的68.3%,略低于法國(68.7%),但顯著高于美國(35.4%)(圖2)。

2冠狀病毒疫苗專利技術來源國家和地區分布   

Figure 2. Distribution of CoV Vaccine-Related Patents by Country/Region

3.3 主要研發機構

3.3.1 國際主要專利申請機構分布

在眾多國際專利申請機構中,美國、英國等國家的相關專利申請以企業為主,科研院所也有大量專利申請。其中,在企業方面,美國輝瑞公司的冠狀病毒疫苗專利申請量最高,達82件;英國葛蘭素史克公司的專利申請量為23件,排在全球第3位。在科研院所方面,法國巴斯德研究所、英國佩布萊特研究所(The Pirbright Institute)和法國國家科研中心等機構的專利申請量均在20件以上,進入了全球前5位的排名。我國僅香港大學以15件的專利申請量進入了全球前10位的行列(圖3)。

在上述機構中,申請人用冠狀病毒疫苗專利的國際機構有法國巴斯德研究所、法國國家科研中心和巴黎第七大學,該三家機構合作緊密,聯合申請專利超過20件;巴斯德研究所還與英國葛蘭素史克公司合作申請了部分人用冠狀病毒疫苗專利。此外,荷蘭烏得勒支大學、中國香港大學和西班牙國家研究委員會也主要從事人用冠狀病毒疫苗的研發工作(圖3)。

3 冠狀病毒疫苗主要國際專利申請機構   

Figure 3. Main International Organizations Applying for Patents Related to CoV Vaccines

3.3.2國內主要專利申請機構分布

從我國專利申請機構來看,香港大學居于首位,共15件;其次為中國科學院,共申請了12件相關專利;中國疾病預防控制中心排在第3位,申請量為11件;中山大學、河南科技學院、軍事醫學科學院、中國醫學科學院、清華大學、海軍軍醫大學、國家人類基因組南方研究中心等院所高校也是我國開展冠狀病毒疫苗相關研究的主要機構。總體而言,我國企業在相關領域的專利申請活躍度不足,僅陜西諾威利華生物科技有限公司申請了4件相關專利(圖4)。

從疫苗類型來看,我國專利申請主體以高校和科研院所為主,更側重人用冠狀病毒疫苗專利布局。SARS于2002年在中國廣東發生,此后擴散至東南亞乃至全球,香港尤為嚴重。因疫情發生的地域原因,我國開展相關研究和專利申請的機構以位于華南地區的機構居多,如位于中國香港的香港大學,位于廣州的中山大學、廣州省疾病預防控制中心等,其次是位于華東地區的中國科學院部分院所、海軍軍醫大學、國家人類基因組南方研究中心等(圖4)。

我國開展獸用冠狀病毒疫苗相關研究的機構相對較少,主要申請機構中僅河南科技學院和陜西諾威利華生物科技有限公司兩家機構專門開展了獸用冠狀病毒疫苗相關專利的申請。

4 冠狀病毒疫苗主要國內專利申請機構   

Figure 4. Main Chinese Organizations Applying for Patents Related to CoV Vaccines

3.3.3人用疫苗-病毒分布分析

人用冠狀病毒疫苗相關專利主要涉及SARS-CoV、MERS-CoV和HCoV-HKU1三類病毒。其中,針對SARS-CoV病毒的專利數量更多,達248件;針對MERS-CoV和HCoV-HKU1病毒的相對較少,分別為38件和9件。

選擇申請量在10件以上的專利申請機構,重點分析其專利技術應對的疾病類型,結果如圖5所示。其中,美國Inovio公司和賓夕法尼亞大學兩家機構作為合作伙伴,其相關專利主要針對MERS-CoV病毒;法國巴斯德研究所、法國國家科研中心和巴黎第七大學三家機構作為合作伙伴,主要開展了SARS-CoV病毒相關專利的申請;此外,英國葛蘭素史克公司、香港大學以及美國哈佛學院、美國衛生與公眾服務部等機構的疫苗相關專利也主要是為應對SARS-CoV病毒(圖5)。

5 人用疫苗病毒分布分析   

Figure 5. Distribution of CoV Vaccine-Related in Patents Focusing on Virus

3.4 四方專利分布

本研究的“四方專利”指同時在中國專利局、歐洲專利局、日本專利局、美國專利與商標局提交專利申請的發明創造。一般從專利權人對技術重視程度的視角考慮,認為“四方專利”更具重要性。

截止到檢索日,全球申請冠狀病毒疫苗四方專利共有8項,涉及5個國家,其中美國四方專利布局數量最多,為3項,其次是法國,申請2項,英國、荷蘭和韓國分別布局1項。申請冠狀病毒疫苗四方專利的科研機構或公司共12個,其中,美國輝瑞公司申請2項,法國國家科研中心、巴斯德研究所和巴黎第七大學共同申請2項,是四方專利申請量最多的機構。

四方專利中,涉及人用冠狀病毒疫苗專利6項,尤以針對SARS防控的居多;其余2項為獸用,均由輝瑞公司申請(表1)。

1 冠狀病毒疫苗四方專利信息 

Table 1. Quadrilateral Patents of CoV Vaccines

4 人用疫苗產品研發現狀

截至2020年1月30日,在Cortellis藥物數據庫中,共檢索到人用冠狀病毒疫苗相關在研產品42款(表2)。其中,針對SARS和MERS的在研產品最多,分別為22款和16款;另有2款針對2019中國冠狀病毒感染(2019 Chinese CoV infection)。從疫苗產品的研發階段來看,針對MERS的部分疫苗產品已進入了臨床前或臨床階段,包括中國科學院微生物研究所開發的抗MERS-Cov疫苗;針對SARS的在研疫苗產品較多,但多數機構尚未發布相關研發進展。

當前在研疫苗產品數量最多的機構為美國Inovio公司,三款藥物名稱依次為INO-4700、GLS-5300和INO-4800,前兩種針對MERS-CoV,已進入臨床II期,后一種針對2019 Chinese CoV infection,尚處于發現/探索階段。Inovio公司是MERS-CoV病毒的DNA疫苗生產商,此次將針對新型冠狀病毒的S蛋白設計DNA疫苗。

2冠狀病毒疫苗的臨床前和臨床研究進展 

Table 2. Research Development of CoV Vaccines

5 展望

進入21世紀以來,在短短的20年時間內,人類社會已經爆發了三次冠狀病毒感染肺炎事件,目前仍無有效的疫苗產品。從本研究的專利分析結果可以看出,全球及我國人用冠狀病毒疫苗相關專利的申請高峰均與疫情爆發時間高度契合,隨著疫情的逐步控制,專利申請量大幅下降。可見,多數相關研發主體僅為解決當下疫情問題,或因經費問題、或為跟風研究,未能形成持續的研發產出機制。此外,多數國家對于流行病和傳染病尚未形成良好的長效預防措施或緊急應對機制,導致在爆發新的疫情時束手無策。建議相關主體持續加強專利技術研發布局,為疫苗產品研發加大技術儲備。

隨著環境的改變和病毒適應性的加強,其突破物種屏障,導致了在人類群體中的傳播,進而形成了人畜共患病。鑒于人類爆發的多次冠狀病毒疫情均是動物跨種傳播所致,相關主體應加強人畜共患病的研究。在研發人用疫苗的同時,更要保護好野生和家養動物資源,積極關注動物的健康與疾病防護,加強獸用疫苗的研發,以阻斷疾病在人畜之間的傳播。

新型冠狀病毒感染的肺炎疫情仍在蔓延,預防性疫苗是消滅重大突發性傳染病大規模傳播的關鍵,全球越來越多的研究團隊正在開發該類疫苗,對我國來說,機遇與挑戰并存。我國當前開展人用冠狀病毒疫苗的研發主體應加緊步伐,通過已篩選與鑒定的冠狀病毒基因序列來設計和建構候選疫苗,并進行相應的動物實驗和臨床測試。同時,如有可能我國相關主體應充分利用國際權威疫苗平臺,與有相關臨床試驗經驗和動物實驗模型的科研團隊合作,加快新型冠狀病毒疫苗的研制進程。

致謝

本研究還得到中國科學院文獻情報中心宋秀芳副研究員、鞏玥以及王學昭副研究員和趙亞娟研究員等的幫助和指導,在此表示感謝!

參考文獻略

END

摘自:中國生物工程雜志 藥時空

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