她能提前6年聞出帕金森病,患者都有獨特的麝香味兒丨Dr.Why

如果一個人有一雙“超級眼睛”,他/她可以看透萬物,從一塊兒平平無奇的石頭里解出價值高昂的翡翠,從此咸魚翻身,家財萬貫。如果一個人有“超級鼻子”呢?他/她可以聞到隔壁街區網紅甜品店的蛋撻出爐了,然后早點過去排隊?

這可就太狹隘了。

有這么一位“超級嗅覺者”,她改變了帕金森病早期診斷的游戲規則。

改變了游戲規則的“超級嗅覺者”

2012年,在蘇格蘭愛丁堡舉辦的帕金森病公共宣傳活動中,有參與者提出這樣的問題:“請問帕金森病人的氣味會有什么不同嗎?”愛丁堡大學帕金森學院的Tilo Kunath博士是這樣回答的,“我可以肯定地告訴您有些帕金森患者會出現嗅覺障礙,甚至嗅覺喪失,但是我從未聽說過患者的氣味會有什么不同。”

但是,話說得越滿,越容易被打臉。

6個月后,他見到了生物化學家Kathryn Ball。Kathryn有點幸災樂禍地告訴他,有位神奇的女士,可以通過氣味將帕金森患者和健康人分辨出來,帕金森患者的氣味肯定是和健康人有區別的。你這個業內權威人士,可是要丟人嘍~

 

Tilo Kunath博士

(圖源愛丁堡大學官網)

 

雖然半信半疑,Tilo Kunath依然花了半個月,找到了這位女士,也就是擁有“超級嗅覺”的人,Joy Milne[1]。

Joy是一位護士,她的丈夫是一位帕金森患者。在認真工作、精心照顧自己丈夫的同時,Joy還在帕金森病的志愿機構擔任志愿者。

她很快就發現,這些帕金森患者身上有一種獨特的麝香味,和她在丈夫身上聞到的如出一轍

Joy意識到這可能是帕金森患者的一個共同特點,但是她卻沒有意識到自己的發現會對帕金森病的診斷研究產生多大的影響。畢竟,她從小就嗅覺靈敏,聞到別人聞不到的微小氣味是再平常不過的事了。

謝天謝地,她將自己的獨特發現當做趣事分享給了自己的好朋友,也終于引起了專業人士的注意。

 

William Richard Gowers與1886年刊登于《神經系統疾病手冊》上表現帕金森患者的插圖

(圖源wiki)

 

在和Kathryn Ball進行了深度交談之后,Joy透露了一個更加了不得的信息:在丈夫被確診為帕金森病的6年前,她就可以聞到那種獨特的麝香味了

這讓Kathryn Ball不禁懷疑,難道自己遇到了“神醫”,竟然能比現代醫學手段提前6年發現帕金森病?

他馬上聯系了自己學校的研究團隊,專門設計了一個試驗對Joy的“超級嗅覺”進行了檢測。

實驗組和對照組分別包括6名已經被確診的帕金森患者和6名健康人,他們把自己穿過的T恤交給研究人員,再由研究人員交給Joy來分辨味道。

研究結果是令人震驚的,Joy準確地分辨出了5名健康人和6名帕金森患者,僅將一位“健康”的志愿者錯認為是患者。當然,1/12的錯誤率在可接受范圍之內,在場的科學家們都認可了Joy的“超能力”[2]。

 

對普通人來說怡人的香薰可能會讓Joy崩潰的

(pixabay.com)

 

科學家們邀請Joy參與到帕金森診斷的相關研究中來,并開始設計相關的實驗,從氣味的角度來尋找帕金森早期診斷的方法。

研究人員發現,這種獨特的麝香氣味來自病人身上分泌的油脂。他們通過用紗布擦拭病人的背部來獲得油脂樣品(因為背部通常不會接觸化妝品或護膚品),檢測構成特殊氣味的物質成分和比例,并最終交由Joy來判斷——沒錯,這種味道和我在病人身上聞到的相似

2019年的3月份,Kathryn Ball博士和他的同事們以《Discovery of Volatile Biomarkers of Parkinson’s Disease from Sebum》為題發表論文,展示了自己最新的研究成果:帕金森患者的皮膚油脂中,二十烷、馬尿酸和十八烷醛的含量高于正常水平。這對于早期診斷帕金森病來說,意義非凡[3]。

當然,做出了巨大貢獻的Joy女士也在論文的作者之列。

 

 再多說一句,之前被Joy“錯診為帕金森病”的那位志愿者給Tilo Kunath博士發了封郵件,說自己去醫院檢查身體,結果被檢出患上了帕金森病。不過,這已經是Joy做出判斷后第8個月的事情了。

其實,除開帕金森病這種需要“天賦異稟”才能聞到標志性氣味的疾病,其他一些疾病患者的氣味非常明顯,比如糖尿病患者的爛蘋果味,腎病患者的尿騷味等,普通人就可以聞出來。

把氣味當成疾病的標志物、利用氣味來診斷病人這種事,當然也不新鮮,甚至可以追溯到公元前。只不過,那時候人們對疾病的認知還十分不準確。那時候的疾病診斷和治療方法,現在看來,還有點好笑。

令人哭笑不得的“聞香治病”

在公元前的古希臘時代,被西方尊為“醫學之父”的希波克拉底,就已經發現某些患者的身上會有異于常人的氣味,而氣味相似的人往往癥狀相似,可以用相同的方法治療[4]。于是,希波克拉底提出建議,可以通過嗅患者的體味,來識別他們的疾病、制定治療方案[5]。

在那個還沒有標準診療手段、不能通過化驗和B超來判斷病變部位的年代,通過患者的特殊氣味來判斷疾病種類,不可謂不是先驅。

Peter Paul Rubens雕刻的希波克拉底雕像

(圖源wiki)

 

這些特殊氣味是患者代謝出現異常、某些代謝物水平升高導致的,當然可以作為疾病的標志物。但是,由于當時醫學的落后,醫生們錯把“果”當成了“因”,以為去掉了患者的體味,就可以達到治愈疾病的目的。于是,醫生竟然變成了“調香師”,試圖通過更大的氣味來“驅逐”疾病。

公元前430年,一場瘟疫將雅典變成了人間地獄,突如其來的死亡讓所有人手足無措。醫生們不知道病因,也無法對癥下藥,甚至因為和病人接觸頻繁,醫生們成了最先倒下的人[6]。

最終,走投無路的人們燃起了帶有香味的木材,試圖用香味來阻止瘟疫造成的死亡。而神奇的是,瘟疫竟然真的在全城大規模燃燒木材之后得到了控制。(也有一種說法,是大規模的木材燃燒使空氣升溫,殺死了空氣中的病原體,所以瘟疫才得到了控制)

 

Michiel Sweerts筆下的雅典瘟疫

(圖源wiki)

 

之后幾百年,“聞香治瘟疫”儼然成了瘟疫治療的“指南一級推薦”。氣味和疾病之間的因果關系,反倒沒有人去深究了。[7]

11世紀時,著名詩人、哲學家、醫學家阿維森納,將疾病的診斷過程進化得更加精細。他將患者的各種表征結合起來,不再只關注其中一個部位的變化(比如,將病人的水腫、氣味變化、聽力變化等結合起來判斷),并開始探索病人產生這些變化的原因,也就是病理[8]。

他還意識到患者尿液的氣味會隨著病情的發展發生變化,建議醫生將患者的尿液氣味變化過程記錄下來[5]。

 

阿維森納肖像

(圖源wiki)

 

但無奈的是,“聞香治病”的想法依然在阿維森納的腦子里根深蒂固。他想了個法子來長久地保存花香,雖然促進了香水行業的發展,但是治療效果嘛~可能就是讓那些有特殊氣味的患者家屬更好過了一點吧~

17世紀時,制作方法愈加成熟的香水制品已經可以類比21世紀的二甲雙胍,“神藥”地位不可撼動,不僅用來抵抗瘟疫,還能治感冒、頭痛、憂郁癥,甚至花季少女閉經,都會通過噴香水來“召喚”姨媽[5]。

直到19世紀,“聞香治病”的奇幻故事終于畫上了句號,化學藥物取代了香水,成為醫生手中抗擊疾病的利器。

而我們對于疾病和氣味之間關系的認識,也終于走上了正軌。

走上正軌的“氣味診斷”

對于脊椎動物來說,氣味首先和鼻子里的嗅覺受體結合,之后嗅覺細胞將信號一路傳遞給嗅覺中樞,就產生了嗅覺。人類大約有250萬個嗅覺受體。眾所周知,狗狗的嗅覺靈敏,它們大約有2.2億個嗅覺細胞,每平方厘米的嗅覺受體是人類的100倍[9]。

所以,狗狗能夠聞到人類無法識別的氣味,捕捉到被人類忽略的疾病信號,也就是挺理所當然的一件事了。

 

你永遠都無法知道你家寶貝兒在你身上聞到了什么味兒

(pixabay.com)

 

上世紀80年代,一位訓犬員(我們就稱呼她為Kate吧)發現她的狗狗有些不對勁。小家伙對她腿上的痣表現出非凡的 “興趣”,訓練的過程中總是想要觸碰那顆痣,甚至還想上嘴咬掉它。

雖然這可以用狗狗調皮、不想訓練來解釋,但是Kate卻不這么認為。她相信,一向乖巧聽話的狗狗不會故意做出讓她困擾的事情,她的疑心越來越大,最終選擇了向醫生求助。

當然不是問她的狗狗怎么了,而是問她的痣怎么了。

醫生給出的答案是,這顆痣是黑色素瘤。

這是第一次關于動物檢測疾病能力的記載[10]。從那時起,動物對于氣味的辨別能力正式被醫生們記到了小本本上,開始了相關的研究。

進行“肺癌診斷訓練”的狗狗[11]

 

在一項迄今為止最大規模的動物氣味檢測研究中[11],研究人員招募了220名志愿者,包括110名健康個體、60名組織學證實的肺癌患者和50名慢性阻塞性肺病患者。四只家犬(兩只德國牧羊犬,一只澳大利亞牧羊犬和一只拉布拉多)在專業訓練師的訓練下接觸患者和健康人的呼氣樣本,并學著將不同的樣本分類。

訓練的結果十分讓人滿意,它們鑒定肺癌的總體敏感性達到71%,特異性為93%。

狗狗對血液樣本也同樣具有不錯的檢測潛力。Hanna和 Lotti是兩只機警的巨型雪納瑞,在接受一段時間的訓練后,它們可以成功分辨出卵巢癌患者血液樣本中的特殊氣味,靈敏度為100%,特異性為98%[12]。

 

不僅是伙伴,也可能是“醫生”

(圖源wiki)

 

利用動物對氣味的敏感性進行疾病檢測,雖然簡便快捷,但動物的訓練卻是個耗時耗力的麻煩事。當然了,這難不住熱愛學習、善于“仿生”的人類。電子鼻的問世,就解決了這個問題。

現在是“儀器時代”

氣味辨別可不是1+1=2的數學題,氣相色譜和質譜聯用可以告訴我們氣味中的主要組分(有些成分太復雜或者含量太微小的,它們也無能為力),卻沒法告訴我們遠處那棵是桃樹還是杏樹。但是我們的鼻子可以。

動物的嗅覺受體有上千種,不同種類受體對氣味的反應不同。這些受體對某一氣味的反應構成了獨特的氣味譜,將信息傳遞給大腦,讓我們區分出桃花香和杏花香。

 

Why君親自拍攝的768小花

 

模擬嗅覺受體,就成了研究電子鼻首要解決的問題。

早在1961年,就有學者想做一個能分辨氣味的機械裝置出來。那個時候,科學家們利用氣味吸附劑的變化來調節熱敏或溫敏電阻材料,從而將化學信號轉變為電信號。但是這些材料的敏感性并不能達到要求[13]。

1982年,英國華威大學的Persaud和Dodd提出了智能化學陣列傳感器系統的概念,為現代電子鼻感應器的誕生打下基礎[14]。

直到1987年歐洲化學傳感研究組織年會上,“electronic nose (e-nose) ”這個名字正式上了戶口[15],電子鼻的研究這才風風風火火地開展了起來。

 

一個有些年頭的“電子鼻”傳感器[16]

 

現在的電子鼻主要包括三個部分:樣品遞送系統、檢測系統和計算系統。

樣品遞送系統將樣品產生的揮發性化合物注入檢測系統。檢測系統由多個傳感器組成,不同傳感器對不同種類化合物的敏感性不同,這最大限度地模擬了脊椎動物的嗅覺體系。最終,傳感器得到的信號被傳遞給計算系統,依靠計算機記錄的模型數據來分析樣品的“氣味”。

進化了的電子鼻可以100%地分辨出耳鼻喉科患者感染的到底是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌還是甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌[17],也可以100%地分辨出尿液樣本來自膀胱癌患者還是健康人[18]。

充滿了現代科技感、用于實驗室氣體樣本分析的Heracles Neo電子鼻

(圖源wiki)

 

同時,電子鼻也在質量監控、環境監測、甚至預防犯罪等領域有所應用。

雖然有時候,電子鼻的準確度還不能達到要求,某些數據依然比不上受過訓練的狗狗,但是科技在進步嘛~前景還是很光明的。

 

還有,Why君多叨叨一句,疾病的特殊味道有助于診斷是不假,但氣味并不是疾病診斷的唯一標準,還需要很多其他指標的檢查。無論是訓練有素的狗狗還是電子鼻,都只是診斷方法之一哦~

編輯神叨叨

據說,在主人發生低血糖癥狀之前,有的狗狗會有所感應,然后發出警報。也有報道說,某位女士的狗狗可以預測到她的癲癇發作。

我們現在還不知道狗狗在患者身上嗅到或者是發現了什么樣的訊號,但是,以后我們會知道的。

參考文獻:

[1] Morgan J. Joy of super smeller: sebum clues for PD diagnostics[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(2): 138-139.DOI:10.1016/S1474-4422(15)00396-8

[2] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-34583642

[3] Trivedi D K, Sinclair E, Xu Y, et al. Discovery of volatile biomarkers of Parkinsons disease from sebum[J]. bioRxiv, 2018: 469726.DOI:10.1101/469726

[4] Garrison, Fielding H. (1966), History of Medicine, Philadelphia: W.B. Saunders Company)

[5] http://www.sirc.org/publik/smell_hist.html

[6] Crawley 1 1. History of the Peloponnesian War.[M]. 1982.

[7] http://www.tendergrassfedmeat.com/2011/01/31/the-first-low-carb-doctor-2500-years-ago/

[8] Abdel-Halim R E S. The role of Ibn Sina (Avicenna)’s medical poem in the transmission of medical knowledge to medieval Europe[J]. Urology annals, 2014, 6(1): 1.DOI: 10.4103/0974-7796.127010

[9] Bear M F, Connors B W, Paradiso M A. Neuroscience: Exploring the brain (3rd ed.).[M]// Neuroscience : exploring the brain. 2007.

[10] Williams H , Pembroke A . SNIFFER DOGS IN THE MELANOMA CLINIC?[J]. The Lancet, 1989, 333(8640):734.DOI: 10.1016/S0140-6736(89)92257-5

[11] Ehmann R, Boedeker E, Friedrich U, et al. Canine scent detection in the diagnosis of lung cancer: revisiting a puzzling phenomenon[J]. European Respiratory Journal, 2012, 39(3): 669-676.DOI:10.1183/09031936.00051711

[12] Horvath G, Andersson H, Paulsson G, et al. Characteristic odour in the blood reveals ovarian carcinoma.[J]. BMC Cancer, 2010, 10(1): 643-643.DOI:10.1186/1471-2407-10-643

[13] Moncrieff R W . An instrument for measuring and classifying odors[J]. Journal of Applied Physiology, 1961, 16(4):742-749.DOI: 10.1152/jappl.1961.16.4.742

[14] A. Ikegami and M. Kaneyasu, Olfactory detection using integrated sensors, Proc. 3rd Int. Conf Solid-State Sensors and Actuators (Transducers 85), Philadelphia, PA USA, June 7-11, 1985, pp. 136-139.

[15] J.W. Gardner, Pattern recognition in the Warwick Electronic Nose, 8th Int Congress of European Chemoreception Research Organisation, University of Warwick UK July 1987.

[16] Bijland L R, Bomers M K, Smulders Y M, et al. Smelling the diagnosis: a review on the use of scent in diagnosing disease.[J]. Netherlands Journal of Medicine, 2013, 71(6).

[17] Ritaban D , Ritabrata D . Intelligent Bayes Classifier (IBC) for ENT infection classification in hospital environment.[J]. BioMedical Engineering OnLine,5,1(2006-12-18), 2006, 5(1):1-17.DOI: 10.1186/1475-925X-5-65

[18] Willis C M, Church S M, Guest C, et al. Olfactory detection of human bladder cancer by dogs: proof of principle study[J]. BMJ, 2004, 329(7468): 712-712.DOI:10.1136/bmj.329.7468.712

摘自:Why君 DrWhy

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