下一個風口,阿爾茲海默癥診斷市場!

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種常見于老年人的神經退行性疾病,其主要病理變化是大腦皮質彌散性萎縮、神經原纖維纏結和神經細胞間大量老年斑形成等,以進行性認知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀。

AD是最常見的老年性癡呆癥,其認知功能障礙由輕度的情緒不穩、對周圍的人冷淡,逐漸發展到重度的健忘、失語、失用乃至失認,最終完全失去肌肉的控制,這對患有AD的老年人及家庭來說,不僅僅在經濟方面有著巨大的負擔,而且在生活方面也造成了沉重的影響。隨著目前社會人口預期壽命的增長,在老年人群范圍內AD的發病率呈現大幅上升的趨勢。

2018年,美國預計超過570萬AD患者,而由于人口老齡化加快,至2050年,這一數字將達到1400萬。從2010年開始,AD已經成為美國的第6大死因,每年死于AD的人數超過乳腺癌、前列腺癌的總和,并且處于快速增長的階段。由于中晚期的AD患者逐漸失去生活自理能力,需要投入大量人力物力進行陪護,造成沉重的社會負擔。單美國一國在2018年投入至AD以及其他癡呆患者的診療、護理費用就達到2770億美元。根據阿爾茲海默癥國際協會(Alzheimer’sDisease International)估計,2018年全球投入在癡呆癥的診療、護理費用達到10000億美元。如果癡呆是一個國家的話,它將排在印度尼西亞之后,是世界第17大經濟體。而如果癡呆是一個公司,那么它將超過市值7706億美元的微軟(2018年12月29日),排名第一。

△數據統計截止2018年12月29日/生物醫學知識局制圖

△美國AD病人預計增長趨勢

漫長的告別

阿爾茲海默癥的疾病進程

AD通常發生在60歲以上的老年人身上,疾病發展較為緩慢,起初患者無臨床癥狀,逐步發展為健忘、性格多變,最終阿爾茲海默癥會影響患者整個大腦。這一過程可達10年甚至20年之久。一般可以將阿爾茲海默癥分為5個疾病階段,分別是臨床前AD,輕度認知損傷,輕度癡呆,中度癡呆,重度癡呆。重度癡呆患者最終將失去對肌肉的控制,而無法完成吞咽、排便、排尿等簡單動作,大部分患者會因為食物進入肺部,而引發肺部感染而死亡。

AD病程

阿爾茲海默癥β-淀粉樣蛋白假說——燈塔還是陷阱?

AD的發病機制復雜多樣,尚無統一的定論。目前接受較為廣泛的是β-淀粉樣蛋白假說(β-Amyloid,Aβ)。AD最典型的病理特征是細胞外β-淀粉樣斑塊沉積,以及細胞內神經元過磷酸化Tau蛋白纖維纏結。Aβ-淀粉樣蛋白由淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)裂解而來。APP在不同的酶的切割形成不同長度的β-淀粉樣蛋白,其中以β-淀粉樣蛋白1-40(Aβ1-40),以及β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)為主。可溶性的Aβ1-42具有神經毒性,能夠減少突觸數量,并且還能夠誘導Tau蛋白過磷酸化,導致Tau蛋白在神經元內大量沉積,形成神經纖維纏結,進一步造成突觸損害,最終導致AD的發生。

但是針對β-淀粉樣蛋白的藥物開發,卻成了重災區。2018年禮來通過新英格蘭醫學雜志(New England Journal of Medicine,NEJM),宣布其針對類β-淀粉樣蛋白的新藥Solanezumab三期臨床試驗失敗,不但禮來投入的90億美元打水漂,更是給全球AD新藥研發蒙上了陰影。而在這條道路上折戟的還包括輝瑞、強生、默沙東等制藥巨頭。

治療的關鍵

阿爾茲海默癥的診斷

由于AD的病程是一個不可逆的過程,迄今為止沒有有效的治療藥物和手段,因此與癌癥一樣,阿爾茲海默癥的治療關鍵是早期診斷,在疾病的早期對阿爾茲海默癥進行干預和延緩。但是,迄今為止尚未有一種足夠準確的方法可以預測癡呆并早期診斷。

現階段的主要診斷方法是聯合診斷,主要的方法包括:

1、神經心理學測試,認知損傷測評;

2、腦部核磁共振(MRI);

3、β-淀粉樣蛋白PET掃描,以及Tau蛋白PET掃描;

4、腦脊液(cerebrospinalfluid,CSF)標志物,如β-淀粉樣蛋白,Tau蛋白檢測等。

不同標志物在AD不同時期的變化

國際工作組(IWG)與美國老齡化研究所-阿爾茲海默癥學會(NIA-AA)在2014年重新修訂了AD的診斷標準,強調了分子影像學(β-淀粉樣蛋白PET,Tau蛋白PET)和腦脊液標志物的重要性,具有以下情況之一者,即可診斷為AD:

1、腦脊液β-淀粉樣蛋白1-42水平下降,以及總Tau和磷酸化-Tau蛋白表達水平上升;

2、β-淀粉樣蛋白PET掃描顯示示蹤劑滯留增加;

3、存在常染色體顯性突變(如APP,PS-1,PS-2)。

全新的跑道

阿爾茲海默癥診斷產品必看

目前AD的診斷標志物開發主要集中在腦脊液(CSF)中的β-淀粉樣蛋白片段,以及Tau蛋白片段。

羅氏診斷

作為全球體外診斷的領航者,羅氏診斷在AD診斷領域先行一步。羅氏診斷早在2016年就與禮來達成合作協議,共同開發檢測腦脊液(CSF)中β-淀粉樣蛋白含量的檢測試劑。禮來按照開發里程碑向羅氏支付費用,由羅氏進行試劑開發、注冊以及市場推廣。2017年羅氏的β-淀粉樣蛋白1-42,P-Tau(181),總-Tau蛋白獲得CE認證。2018年7月,β-淀粉樣蛋白1-42,P-Tau(181)獲得美國FDA突破性設備資格,FDA將提供支持,推進兩個項目的注冊審批。

日本Fujirebio

日本Fujirebio公司在2010收購了位于比利時根特的Innogenetics公司。Innogenetics公司早在1995年便推出了人腦脊液Tau蛋白檢測試劑盒,1998年推出β-淀粉樣蛋白檢測產品。至2015年,被Fujirebio收購之后,β-淀粉樣蛋白(1-40)也獲得了CE認證,并且成功將4個AD標志物產品轉移到其Lumipulse系列全自動化學發光儀器上。

珀金埃爾默/德國歐蒙診斷(EUROIMMUN)

2017年,珀金埃爾默以13億美元現金收購了德國歐蒙診斷,同時也獲得了德國歐蒙診斷在AD領域的診斷產品。歐蒙診斷現階段擁有β-淀粉樣蛋白(1-42),β-淀粉樣蛋白(1-40),P-Tau,T-Tau四項產品,值得一提的是,歐蒙診斷的AD標志物抗體來源于其合作伙伴ADxNeurosciences。ADx公司是全球領先的神經退行性疾病標志物開發公司,為全球公司提供包括阿爾茲海默癥、帕金森癥在內的神經性疾病相關抗體以及技術服務。

Quanterix

ADx公司除了與德國歐蒙合作之外,同時還為Quanterix公司提供阿爾茲海默癥相關抗體原料和服務。Quanterix公司憑借其超敏免疫檢測技術、以及達到飛克級別的單分子檢測儀器平臺,開發了β-淀粉樣蛋白(1-42),β-淀粉樣蛋白(1-40),P-Tau,T-Tau四項產品,不但能夠檢測腦脊液中的含量,同時還能測試外周血中的標志物濃度變化,為實現更加簡便精準的血液檢測提供了可能。

瑞典生物制藥公司BioArctic

2018年9月瑞典BioArctic公司于BBS公司簽署了關于阿爾茲海默癥診斷方法開發的協議。BioArctic公司是瑞典一家上市生物制藥公司,主要集中于中樞神經系統疾病,如阿爾茲海默癥,帕金森癥等。BBS則是一家由阿爾茲海默癥領域的專家,KajBlennow教授、Henrik Zetterberg教授,以及瑞典哥德堡大學共同創立。依靠BBS專家在阿爾茲海默癥診斷領域的豐富經驗,由BioArctic公司提供抗體,兩家公司將共同開發CSF標志物——淀粉樣蛋白β原纖維(amyloid β protofibrils)。

△各家標志物列表/生物醫學知識局制表

就目前看,主流的產品還是集中在腦脊液中的β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標志物。但是腦脊液(CSF)樣本需要做腰椎穿刺,損傷較大,輕度患者往往會拒絕接受這一方法。另外一個問題是,腦脊液樣本前處理并沒有統一,導致不同廠家、不同實驗室的測試結果難以統一。因此,腦脊液標志物要取得廣泛的臨床應用,依然還有很長的一段路要走。

阿爾茲海默癥是最大的未被滿足的醫療市場之一。根據聯合市場研究所(AlliedMarketResearch)在2018年給出的預測,2017年全球阿爾茲海默癥以及帕金森癥標志物市場約為39.5億美元,而到2025年,這一市場將達到85.7億美元,市場體量或將超過心肌標志物。但是新的標志物開發從來都是風險與收益同在的,主流的腦脊液標志物β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標要得到臨床廣泛應用還有很長的一段路要走,而誰又能在這條路上領先,我們將拭目以待。

 

║Reference

  1. Selkoe D J,Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years[J]. EMBOmolecular medicine, 2016, 8(6): 595-608.
  2. 高玲煥, 鄒莉波, 遲天燕. β 淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病病因學中作用研究進展[J]. 沈陽藥科大學學報, 2008, 25(10): 41r45.
  3. WorldAlzheimerReport2018
  4. Alzheimer’s stages: How the disease progresses, Mayo Clinic

來源:Stephen Jennel  生物醫學知識局

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