再創丨宇宙無垠,生命的可能無窮無盡

如何解讀 2019年2月22日《科學》發表的合成生物學新突破「八堿基遺傳生物體Hachimoji」?

美國科學家在《科學》雜志發文,介紹了合成生物學領域的新突破:”八堿基生命體Hachimoji“。這與2017年年底發表的六堿基半合成生命體有何區別?這將為合成生物學乃至整個生物學領域帶來何種意義和價值?

知乎答主:孟凡康 

成生物學/Bioengineer/Biodesigner

中國科學院大學遺傳學博士在讀

題記:宇宙無垠,生命的可能無窮無盡。

A 《科學》發表的合成生物學新突破「八堿基遺傳生物體Hachimoji」主要講述了哪些內容?

簡單來說:研究人員人工開發了兩對新的核苷酸堿基對,分別是S:B和Z:P。這兩種新的堿基對均以氫鍵形式配對,具有儲存遺傳信息、滿足達爾文進化需求、滿足遺傳信息傳遞的能力。這項工作將原本人體內的4種核酸堿基拓展到了8種核酸堿基,進一步豐富了生命的遺傳信息,拓展了生命進化方向以及宇宙中生命存在的可能性。

Hachimoji DNA:dA-dT、dC-dG、dZ-dP、dS-dB以及對應的RNA:A、U、C、G、Z、P、S、B

接下來我將簡要介紹這篇文章工作的具體內容:

1. 首先研究團隊通過計算工具和實驗數據分析了ATCGSBZP八種堿基配對的熱力學相互作用,結果表明新堿基之間的配對與自然的堿基配對的相關參數幾乎無差別,作者從這一角度認為,新的四種合成堿基拓展了現有的自然堿基系統,實現了相同的互補配對性能,這八種堿基可以組成的新的生命信息儲存系統。

Hachimoji DNA配對體間的熱動力學分析

2. 緊接著,研究人員通過核酸結構分析了不同堿基配對間的結構差異,這里的信息有些繁瑣,主要的結果是Hachimoji DNA主要是形成B型結構,每個螺旋大約是10.2-10.4個堿基對。Hachimoji DNA的大溝和小溝結構彼此相似,且和GC堿基對類似,但是與AT堿基對略有差別。

但是即使存在和自然堿基的差別,但是研究人員認為Hachimoji DNA滿足薛定諤認為的“非周期性晶體”才能形成達爾文系統的要求。這說明Hachimoji DNA可以與自然系統一起組成“可突變的信息存儲系統”,也就是可以進行達爾文進化。

Hachimoji DNA的結構

3. 然后研究人員繼續驗證了Hachimoji DNA遺傳信息是否可以被轉錄。研究人員首先嘗試的是經典的T7 RNA聚合酶(來自T7噬菌體)來試圖轉錄Hachimoji DNA,但是發現經典的T7 RNA聚合酶無法成功轉錄dB-S這一組合。但是研究人員嘗試了T7 RNA聚合酶的突變體(通過進化得到)后成功的實現了4對堿基對的轉錄過程(進化還是強大啊)。這也說明了,Hachimoji DNA遺傳信息是可以被轉錄的。

4. 最后,研究人員利用Hachimoji DNA體外轉錄出了具有RNA功能的RNA aptamer(適體),這種aptamer在結合3,5-difluoro-4-hydroxybenzylidene imidazolinone化學分子時會產生熒光。實驗結果也觀察到了具有合成堿基的RNA aptamer在結合化學分子成功的產生了熒光。這也證明了具有合成堿基的RNA也能行使具體的生物化學功能。

Hachimoji RNA 的結構和生物化學功能

B 這與2017年年底發表的“六堿基半合成生命體”有何區別?

關于2017年年底《自然》發表的“六堿基半合成生命體”工作,我曾經在知乎上寫到:

總體來說,我認為這篇文章的工作的確是推動了半合成生命領域的繼續前進。在我的認知范圍內我認為主要有以下幾點亮點: 

1. 真正在最經典的中心法則(DNA-RNA-Protein)中加入非天然、正交的物質,創造了能夠穩定儲存(Store)非天然核酸遺傳信息并且能夠將非天然遺傳信息解碼(decode)成非天然氨基酸(蛋白質)的半合成生命。將原來單獨的非天然核酸和非天然氨基酸部分統一在了一起。 

2. 極大的拓展了可以利用的遺傳信息。在核酸方面,6個堿基,3個堿基對可以極大的拓展可以編碼的遺傳信息,同時可以在體內引入更多的非天然氨基酸。我們知道原來我們引入非天然氨基酸主要利用的是生物體內的終止密碼子TAG。為此George Church還構建了C321.△A,將大腸桿菌體內的終止密碼子TAG完全去除掉了。現在他們還在構建只含有57個密碼子的生命體,為的也是解放多余的密碼子用于引入非天然氨基酸。那么現在的工作在一定程度讓George Church的工作顯得重要性沒有那么高了。因為在DNA中引入一對非天然核苷酸,理論上3個核苷酸對可以創造216(6*6*6)個密碼子,最高可以在體內引入173種氨基酸(216-64+20+1)。【PS 自然雜志中說是172種氨基酸,我認為就目前人類的科學進展來說是173種。我們知道常見的64種密碼子可以引入20種氨基酸,剩下的216-64=152種含有非天然核苷酸的密碼子可以引用152種新的氨基酸,此時為172種。然后我們忘記了,其實我們很早就可以在TAG終止密碼子上引用非天然氨基酸了。2010年George Church發表C321.△A的工作之后我們更順利的在TAG密碼子上引入氨基酸,避免了TAG作為終止密碼子和功能密碼子兩種功能之間的競爭。所以目前來說應該是152+20+1=173種。】 

3. 在生物安全領域,這項工作的影響也是很大的。我們向完全正交化的生命更近了一步,好吧,其實離終極目標還是很遠的。不過更加正交化的生命可以解決合成生物學所面臨的生物安全問題。遺傳改造生物(Genetically Modified Organisms,GMO)可以更好的被防控在實驗室范圍內,不會泄露在自然環境中破壞生態平衡。同時這也會使基于細胞的生物療法在治療過程中更加安全。

4. 同時我們可以通過引入非天然氨基酸在生物中引入更多的功能,這一點我們可以探索的空間是相當巨大的。

同樣在這篇工作中,我認為其帶來的諸多優點與2017年的工作是類似的,比如拓展的遺傳信息,潛在的應用價值等等,同時我認為有以下幾點區別:

1. 2019年這篇《科學》工作的Hachimoji合成堿基利用和自然界相同的氫鍵進行堿基互補配對,但是2017年的《自然》的X-Y堿基利用的疏水相互作用。

在這篇Hachimoji合成堿基的工作的開頭就懟了2017年的“半合成生命體”的工作,主要是闡述了利用疏水相互作用進行堿基配對的劣勢:

Pairs lacking interbase hydrogen bonds evidently must be flanked by pairs joined by hydrogen bonds;
Hydrophobic pairs can slip atop each other; 
Shortening the rung in the DNA ladder ;
Distorting the double helix ;
Damaging the aperiodic crystal uniformity of the duplex;

2. 2019年這篇《科學》工作的Hachimoji合成堿基主要是在體外完成的相應的實驗,而2017年的“半合成生命體”的工作則是在細菌中完整了引入了一對非天然的堿基,然后實現了非天然脫氧核苷酸-非天然核苷酸-非天然氨基酸的存儲-轉錄-翻譯過程。而Hachimoji合成堿基的工作只做到了轉錄的步驟,沒有做或者沒有發表后續在翻譯層次的工作。

所以簡單來說,以我之見,2019年這項Hachimoji合成堿基的工作亮點是利用了更加穩定的氫鍵配對的合成堿基,而2017年的半合成生命體則是在生命體中真正在最經典的中心法則(DNA-RNA-Protein)中加入非天然、正交的物質,創造了能夠穩定儲存(Store)非天然核酸遺傳信息并且能夠將非天然遺傳信息解碼(decode)成非天然氨基酸(蛋白質)的半合成生命。

C 這項工作這將為合成生物學乃至整個生物學領域帶來何種意義和價值?

1. 這項合成生物學的工作使得一個擁有八堿基的生物成為可能。這在很多方面都具有應用的潛力,比如對DNA進行標記,通過化學方法的合成堿基上加入可以通過光學手段分析的基團結構,或者建立出一套完成的DNA-RNA-蛋白質的信息儲存-轉錄-翻譯系統。或者利用合成堿基的性質設計一些納米結構等等,比如前些時候MIT的科學家就發明了一個DNA折紙工具,可以利用DNA設計各種復雜二級結構。而合成堿基的增加更是增加了這種納米結構的豐富度,更代表更多潛在的功能的實現。

2. 同時我們也知道現在在合成生物學領域開發了多種RNA調控工具(RiboJ、Tohold switch,RiboSwitch等等),生物信息學和細胞生物學研究也在不斷的發生各種具有功能的RNA結構用于調控生命的功能,合成堿基的增加不僅僅豐富了DNA的信息內容,也增加了RNA潛在的結構功能,這也有可能為我們帶了更多高效和強大的調控工具,在醫療、工業生產、基礎研究等領域均具有很大的潛力。

3. 同時這項目工作也再次讓我驚嘆于生命的可能性。我在平時和同學聊天的時候經常提起這個話題?生物進化的方向是唯一的嗎?地球上的生物進化是不是只是選擇了其中的一種方向?為什么堿基只有四種?為什么大部分的生物常見的氨基酸只有20種?難道生命的形成必須受到這些限制嗎?然后幾年來越來越多的生物學發現和合成生物學工作讓我相信,生命覺不一定就是這樣的,地球的生命的僅僅只是進化的一個方向,地球生命本可以有更多的選擇的,只不過是我們選擇了其中的一條路而已。

上面這張圖是我在作報告交流時經常用來調侃的一張圖。左邊是“Life designed by Nature”,通過億年的進化,我們從猿人變成了“程序猿(員)”,當然這只是一個調侃;右邊是一張解釋“Life designed by Synthetic biologist”的圖,圖中寫道“超越自然:合成生物學將生物系統的研究拓展到了未曾存在的生命領域”,圖中紅色的箭頭是代表著是我們地球選擇的進化方向,而藍色的區域是進化未曾探索的領域,而這些領域正是合成生物學正在探索的方向。

正如這篇《科學》文章中所說的:

“These results expand the scope of molecular structures that might support life, including life throughout the cosmos.”

此刻,請想象一下,宇宙中無數的星球上,不同的生命正在探索者不同的進化方向,闡述著無數生命的可能,那里有閃爍著鉆石光芒的硅基生命,也有耐受極度寒冷和超高輻射的生命王國,甚至還有可以不斷變換形態的氣態生命……

仰望星空,這樣的宇宙讓人遐想無限,讓人無比期待,讓人感動不已。

摘自:再創 再創丨Regenesis

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