張鋒團隊最新《科學》:新一代RNA單堿基編輯工具問世!

學術經緯/報道

幾個小時前,頂尖學術期刊《科學》在線刊登了知名學者張鋒教授團隊的一項最新研究:在短短2頁論文里,科學家們介紹了基于CRISPR系統開發出的一種新型RNA編輯工具。它能以前所未有的方式,對RNA進行單堿基的編輯

 

CRISPR系統自問世以來,徹底改變了人類對基因進行編輯和調控的方式。基于CRISPR系統,利用Cas9或Cas12蛋白,我們能成功對DNA進行編輯。而通過另一種叫做Cas13的蛋白,我們將這一系統的應用范圍擴大到了RNA。

這些工具在生物醫藥領域掀起了巨大的波瀾,RNA編輯工具更是人們關注的焦點。這是因為通過靶向RNA,我們可以在致病蛋白誕生之前就將其消弭于無形。而且特定的RNA在體內存在的時間相對較短,相比通過編輯DNA來永久改變基因組,其安全性也有不言而喻的優勢。

 ▲一步簡單反應,就能將腺嘌呤轉為與鳥嘌呤類似的肌苷(圖片來源:參考資料[3])

作為CRISPR領域的先驅之一,張鋒教授團隊在過去開發了不少靶向RNA的工具。其中,基于靶向RNA的CRISPR/Cas13系統,他們曾在2017年帶來了一款名為“REPAIR”的系統,它能特異性地將RNA上的腺嘌呤(A)轉化為與鳥嘌呤(G)結構類似的肌苷(I)。藥明康德內容團隊也在先前報道中指出,“在細胞看來,肌苷與鳥嘌呤別無二致,因此就能按鳥嘌呤處理”,改變RNA的序列,從而“修復”最終產生的蛋白質。

從機理上看,REPAIR系統的關鍵是一種叫做ADAR2的酶,它負責把RNA中的A轉化為I。在這個基礎之上,張鋒教授團隊通過酶進化的方法,使ADAR2酶具有了全新的功能——它能夠將胞嘧啶(C)轉化為尿嘧啶(U)。與此同時,它原先將A轉化為I的功能依舊得到了保留。隨后,研究人員們進一步對其進行了優化,減少其脫靶效應。

▲這套新型RNA編輯系統的機理(圖片來源:參考資料[1])

《科學》論文的摘要指出,這一改變將“能夠靶向的RNA致病突變翻了個番!” 科學家們也給這個升級換代后的系統起了個全新的名字:“用于C向U特異變化的RNA編輯系統”,縮寫為RESCUE(RNA Editing for Specific C to U Exchange)。

“為了治療導致疾病的多種不同遺傳變異,我們需要一系列精準技術以供選擇,”張鋒教授說道:“通過開發這種全新的酶,并將其與CRISPR系統的可編程性與精準性進行整合,我們能填補工具箱中的一個巨大空缺。”

為了測試RESCUE的潛力,研究團隊進一步在人類細胞中對多個關鍵RNA進行了編輯。其中第一個RNA編碼的是β-catenin蛋白,它對細胞的生長起到了關鍵作用。研究人員們表明,通過對RNA的精準編輯,他們能直接激活β-catenin蛋白,促進細胞生長。

▲這套系統成功激活了β-catenin蛋白(圖片來源:參考資料[1])

研究人員們指出,如果使用的是傳統的DNA編輯手段,β-catenin蛋白就會被永久激活,導致細胞不受控的生長,甚至是癌癥。但利用RESCUE系統編輯RNA,只會促進短期的細胞生長。它可以被用來促進傷口愈合,而不會引起不可控的副作用。

張鋒教授團隊同樣用RESCUE系統對編碼APOE4的RNA進行了編輯。APOE4與阿爾茨海默病有關,是疾病的風險因子。有趣的是,另一種和它很接近的蛋白APOE2卻相對比較無害,而兩者僅有非常微小的區別。通過RESCUE系統,他們成功地將APOE4 RNA分子中的2個字母從C變成了U,將風險因子轉變成了無害蛋白!

基于這些發現,研究人員們在論文最后指出,這套新型系統能拓展RNA的編輯工具庫,帶來全新的應用。而為了加速這一技術在臨床上的應用,張鋒教授課題組決定將該工具向學術界進行分享。任何從事基礎研究的科學家,都可以免費使用。

我們感謝科學家們的慷慨情懷,也期待在這一技術的助力下,更多創新療法能夠問世,造福全球病患!

參考資料:

[1] Omar O. Abudayyeh et al., (2019), A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing, Science, DOI: 10.1126/science.aax7063

[2] New CRISPR platform expands RNA editing capabilities, Retrieved July 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/new-crispr-platform-expands-rna-editing-capabilities-0711

[3] David B. T. Cox et al., (2019), RNA editing with CRISPR-Cas13, Science, DOI: 10.1126/science.aaq0180

摘自:學術經緯 學術經緯

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