中國終于成功了 | 阿爾茨海默病,是外國制藥巨頭們的研發墳場,但是中國三期臨床取得良好效果

編者按阿爾茨海默病(AD),是一種慢性神經退行性疾病,通常隨著時間的推移開始緩慢并逐漸惡化,這是60-70%的癡呆病例的原因。最常見的早期癥狀是難以記住最近發生的事件。隨著疾病的進展,癥狀可能包括語言問題,情緒波動,失去動力,不管理自我護理和行為問題。

人們對阿爾茨海默病的病因了解甚少。大約70%的風險被認為是遺傳性的,通常涉及許多基因。其他風險因素包括頭部受傷,抑郁和高血壓病史。除了已確定遺傳差異的1%至5%的病例外,大多數阿爾茨海默病病例的病因仍然大部分未知,主要有以下假說:

【1】遺傳假說:根據雙胞胎和家庭研究的綜述,阿爾茨海默病(及其記憶成分)的遺傳遺傳率在49%至79%之間。大約0.1%的病例是家族性的常染色體(非性連鎖)顯性遺傳,在65歲之前就已發病。這種疾病形式被稱為早發型家族性阿爾茨海默病。大多數常染色體顯性家族性AD可歸因于三種基因之一的突變:編碼淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)和早老素1和2的基因。大多數阿爾茨海默病病例沒有表現出常染色體顯性遺傳,被稱為散發性AD,其中環境和遺傳差異可能成為危險因素。最著名的遺傳風險因素是載脂蛋白E(APOE)的ε4等位基因的遺傳。40%至80%的AD患者至少有一個APOEε4等位基因。 APOEε4等位基因在雜合子中將該疾病的風險增加三倍,在純合子中增加15倍。另外,TREM2基因與患阿爾茨海默病的風險相關,高出3到5倍。

【2】膽堿能假說:目前最常用的藥物療法所依據的是膽堿能假說,其提出AD是由神經遞質乙酰膽堿的合成減少引起的。膽堿能假說尚未得到廣泛支持,主要是因為用于治療乙酰膽堿缺乏癥的藥物治療并不十分有效。

【3】淀粉樣蛋白假說:1991年,淀粉樣蛋白假說認為細胞外淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積是該疾病的根本原因。在2009年,該理論得到了更新,表明β-淀粉樣蛋白的近親,而不一定是β-淀粉樣蛋白本身,可能是該疾病的主要罪魁禍首。該理論認為,淀粉樣蛋白相關的機制可以在早年生命的快速生長階段修復大腦中的神經元連接,這可能是由于晚年與衰老相關的過程引起的,導致阿爾茨海默病的神經元萎縮。2017年初,由于一個獨立的小組發現“幾乎沒有找到積極的臨床效果”,因此停止了verubecestat試驗,該試驗抑制負責產生β-淀粉樣蛋白的β-分泌酶蛋白。

【4】Tau假設:在阿爾茨海默病中,tau蛋白的變化導致腦細胞中微管的分解。tau假說提出tau蛋白異常引發疾病級聯。在該模型中,過度磷酸化的tau開始與tau配對, 最終,它們在神經細胞體內形成神經原纖維纏結。當這種情況發生時,微管就會崩解,破壞細胞骨架的結構,從而使神經元的運輸系統崩潰。 這可能首先導致神經元之間的生化通信失敗,然后導致細胞死亡。

2015年,全球約有2980萬人患有AD。它通常始于65歲以上的人群,盡管4-5%的病例是早發性阿爾茨海默氏癥。它影響了大約6%的65歲及以上的人。2015年,癡呆癥導致約190萬人死亡。它最初由德國精神病學家和病理學家Alois Alzheimer在1906年描述,后來以其命名,AD是經濟上最昂貴的疾病之一

參考信息:

https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease

 

iNature
阿爾茨海默病(AD),是一種慢性神經退行性疾病,通常隨著時間的推移開始緩慢并逐漸惡化,這是60-70%的癡呆病例的原因2015年,全球約有2980萬人患有AD。它通常始于65歲以上的人群,盡管4-5%的病例是早發性阿爾茨海默氏癥。它影響了大約6%的65歲及以上的人。2015年,癡呆癥導致約190萬人死亡。越來越多的證據表明,淀粉樣蛋白假說認為細胞外淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積是該疾病的根本原因。阿爾茨海默病,是制藥巨頭們的研發墳場,其實驗組效果比對照組更差(點擊閱讀)。但是,2018年7月17日,中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉團隊自主研制的治療阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆癥)新藥取得重大突破,“甘露寡糖二酸(GV-971)”順利完成臨床三期試驗。GV-971新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征,為阿爾茨海默癥藥物研發開辟了新路徑。GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子,不同于傳統靶向抗體藥物,能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β淀粉樣蛋白(Aβ),抑制Aβ纖絲形成,使已形成的纖絲解聚為無毒單體。GV-971還可以通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態,進而降低腦內神經炎癥,阻止阿爾茨海默癥病程進展。

GV-971的臨床三期試驗結果顯示,GV-971在認知功能改善的主要療效指標上達到預期,具有顯著的統計學意義和臨床意義。不良事件發生率與安慰劑非常相似,特別是未發現抗體藥物常出現的淀粉樣蛋白相關成像異常的毒副作用。據負責臨床試驗的醫生介紹,部分病人從不識字恢復到識字、寫字,效果相當明顯。有關專家認為,GV-971是首先誕生在中國的原創產物,必將極大提升藥物自主創新的“中國自信”。

中科院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領科研團隊經過21年持續努力自主研制的治療阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆癥)新藥取得重大突破,其研發的“甘露寡糖二酸(GV-971)”順利完成臨床三期試驗,邁過研制工作中最關鍵的一步。

https://v.qq.com/x/page/e0027h45dn6.html

阿爾茨海默癥以大腦認知功能進行性喪失為特征。根據國際阿爾茨海默癥協會統計,目前全球共有約4800萬患者。該病目前尚無有效藥物。中國海洋大學、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司合作研制的GV-971,顛覆了世界醫學界對老年癡呆癥發病機理的傳統認識,有望改變該領域多年來“大投入、零突破”的困境。

GV-971制劑生產車間

GV-971的臨床三期試驗是一項在中國進行的隨機雙盲、安慰劑對照的36周研究,旨在評估GV-971治療輕、中度阿爾茨海默癥患者(簡易智力狀態檢查量表評分為11-26)的有效性和安全性。臨床研究期間,患者口服藥物450毫克/次,每日兩次。主要療效終點指標為用藥36周后阿爾茨海默癥評定量表認知部分的變化情況。結果顯示,GV-971在認知功能改善的主要療效指標上達到預期,具有顯著的統計學意義和臨床意義。不良事件發生率與安慰劑非常相似,特別是未發現抗體藥物常出現的淀粉樣蛋白相關成像異常的毒副作用。據負責臨床試驗的醫生介紹,部分病人從不識字恢復到識字、寫字,效果相當明顯。

GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統靶向抗體藥物,它能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β淀粉樣蛋白(Aβ),抑制Aβ纖絲形成,使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發現,GV-971還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態,進而降低腦內神經炎癥,阻止阿爾茨海默癥病程進展。

GV-971新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征,為阿爾茨海默癥藥物研發開辟了新路徑,并有望引領糖類藥物研發新的浪潮,對提升我國創新藥物研究領域的國際地位具有深遠意義。有關專家認為,GV-971是首先誕生在中國的原創產物,必將極大提升藥物自主創新的“中國自信”。

參考信息:

http://www.cas.cn/yw/201807/t20180718_4658515.shtml

http://www.cas.cn/zt/kjzt/liangdianshaixuan2018_3/kjcgzyzhldgz/201811/t20181113_4670187.shtml

http://www.cas.cn/zt/kjzt/liangdianshaixuan2018_3/

摘自:綜合 iNature

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